CA125、LPA、M-CSF及循環核酸在卵巢癌早期診斷中的研究進展

岳惠芬，趙江紅，何榮霞

（1.白銀市婦幼保健院，甘肅 白銀 730900；2.蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

卵巢癌是婦科病死率最高的惡性腫瘤，發病隱匿[1]，大部分患者發現時已到晚期。早期卵巢癌術后5年生存率達到90%，而晚期卵巢癌生存率不超過30%，因此卵巢癌的早期診斷十分重要，尋找特異性及敏感性較高的早期診斷指標已成為醫學科研人員研究的熱點。不少研究表明，CA125、溶血磷脂酸（LPA）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、循環核酸（CNA）在卵巢癌的篩查中具有一定的價值，本文就此綜述如下。

1 CA125

1.1 血清CA125及其敏感性

成夜霞等[2]用絕經前和絕經后預測模型評估了191例盆腔包塊患者術前血清附睪上皮分泌蛋白4（HE4）和CA125水平，成功將卵巢良惡性腫瘤區別開。郭權等[3]采用電化學發光法測定160例盆腔包塊患者的血清CA125水平，發現CA125高于400 U/ml為高度懷疑卵巢癌，并指出CA125在良、惡性病變時的數值有顯著性差異（P＜0.05），但對于卵巢良性病變之間的鑒別無意義。李紅敏等[4]檢測8例卵巢癌、36例正常對照者血清CA125的濃度，發現卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期相比差異有顯著性，并指出卵巢癌CA125對疾病的分期及預后有一定的參考價值。鄧燕等[5]通過采用Meta分析20篇文獻同樣證明了惡性卵巢癌患者的血清CA125水平遠遠高于良性卵巢腫瘤患者，兩者差異有顯著性，并指出CA125診斷試驗的敏感性和特異性都很高，足以確診卵巢癌。邵麗佳等[6]在血清CA125、CA199、CEA單項檢測及聯合檢測對診斷卵巢癌的臨床價值研究中發現，單項CA125、CA199及CEA檢測與正常或良性病變組相比均有顯著性差異，單項檢測CA125陽性率最高為65.1%，聯合檢測敏感度達83.7%，由此得出聯合檢測有利于卵巢癌早期診斷的結論。張欣等[7]也得出一致的結論。以上研究表明，可依據CA125的數值結合臨床實際情況來推斷卵巢腫瘤的性質。

1.2 血清CA125的局限性

付曉宇等[8]評價CA125在上皮性卵巢癌應用中發現，HE4的特異性比CA125高，用HE4和CA125聯合檢測建立的風險預測模型（ROMA）成功地將94.6%的盆腔惡性腫瘤及全部卵巢癌患者（包括11例早期）劃分至高危組，優于兩者單獨檢測，表明CA125單獨作為卵巢癌篩查的指標敏感性不如聯合檢測篩查。CA125檢測不能用于卵巢上皮性癌的早期診斷，對部分上皮性癌尤其是黏液性腺癌、透明細胞癌等的陽性率不高。由于以上原因，CA125并不能單獨作為卵巢癌篩查或者病情評價的指標，應聯合其他指標提高卵巢癌篩查的特異性及敏感性。

2 LPA

2.1 LPA及其敏感性

LPA[9]是新近發現的一種細胞間磷脂類信號分子，被稱為“多功能的磷脂信使”。楊瑞[10]、Westermann等[11]研究發現，單獨檢測LPA對早期卵巢癌診斷的陽性率和特異性均優于CA125，兩者聯合檢測的陽性率和特異性均高于單獨檢測LPA的陽性率和特異性。曹曉蕓[12]發現，LPA在卵巢癌單獨檢測陽性率為86%，特異性為96%，比CA125、CEA均高，三者聯合檢測陽性率為92%，特異性為97%，聯合檢測較單獨檢測效果更好。陳亞楠[13]采用生化檢測發現，Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者的血漿LPA水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，但無顯著性差異（P=0.064）。段滿樂等[14]在對初發或復發卵巢癌和卵巢良性腫瘤患者血液中分泌型磷脂酶a2（sPLA2）和LPA的檢測中發現，卵巢癌患者sPLA2和LPA的敏感性為100%和95% ，特異性為73.1%和83.1%，且在Ⅰ期卵巢癌的敏感性為100%和80%，高于目前廣泛用于卵巢癌診斷、治療監測的癌抗原CA125。李成博[15]，李留霞[16]，勞明[17]，郭紅燕等[18]，均發現LPA診斷卵巢癌的敏感性及特異性比CA125高。凡利俊等[19]檢測CA125陰性的卵巢癌患者血清發現LPA對卵巢癌診斷有臨床意義。顧建娟等[20]研究比較了LPA和CA125對診斷卵巢癌的敏感性和特異性，結果發現兩者差異無顯著性。以上研究可得出，LPA在卵巢癌的診斷方面有著與CA125類似的價值，兩者的聯合檢測，有可能提高卵巢癌的診斷率。

2.2 LPA的局限性

體內LPA主要由活化的血小板產生，而體外試驗證明，活化的纖維母細胞、白細胞、脂肪細胞、內皮細胞及受損傷的神經細胞也同樣產生LPA。Eder等[21]研究發現，LPA能進一步刺激自身分泌，形成自分泌環。以上情況LPA均會升高，因此，單純以LPA作為卵巢癌早期篩查指標存在缺陷，而且LPA水平的高低是否能夠判定治療效果及預后亦有待進一步探討。

3 M-CSF

3.1 M-CSF及其敏感性

M-CSF主要通過抗體依賴的細胞毒作用和巨噬細胞吞噬作用溶解腫瘤。Xu等[22]檢測69例卵巢癌患者血清M-CSF時發現，45 例患者血清 M-CSF ≥2.5 ng/ml，較對照組高出 2.6 倍，80例正常對照組中僅有2例M-CSF水平偏高，M-CSF與CA125之間并沒有相關性。Lawicki等[23]用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測30例正常及卵巢癌患者的M-CSF、G-CSF，并用微粒子免疫法測定CA125，發現卵巢癌患者M-CSF、G-CSF、CA125血漿水平均顯著高于對照組，其中M-CSF敏感性為57%，高于GCSF（50%）和CA125（53%）。特異性3者基本持平（約為93%），陽性預測值中M-CSF及CA125較高（89%），陰性預測值中MCSF最高（68%）。通過比較發現，M-CSF在卵巢癌早期診斷中有一定價值。

3.2 M-CSF的局限性

Suzuki等[24]在49例卵巢生殖細胞腫瘤患者血清中同樣檢測出44例血清M-CSF水平高于正常，陽性率90%，16例無性細胞瘤患者血清M-CSF均高于正常上限。Xu等[22]檢測69名卵巢癌患者血清M-CSF時發現，45名患者血清M-CSF≥2.5 ng/ml，但在135名卵巢良性病變患者中同樣有31%的患者M-CSF高于2.5 ng/ml。因此，盡管以上實驗證明M-CSF在卵巢癌患者血清中高水平表達，但在卵巢良性腫瘤及生殖細胞腫瘤、白血病、子宮內膜癌、乳腺癌和肝癌[22]中均發現M-CSF同樣有高水平的表達，因此，需要進一步解析M-CSF對卵巢腫瘤的特異性。

4 循環核酸

4.1 循環核酸及其敏感性

1977年科學工作者發現腫瘤患者血清CNA[25]含量遠高于正常人，發現CNA在惡性腫瘤的早期診斷、判斷復發和轉移、監測療效等方面具有重要價值。

目前有關CNA在卵巢癌的研究較少，Hickey等[26]對上皮性卵巢癌患者血清CNA的微衛星雜合缺失和不穩定情況研究發現，85%的血清標本存在以上改變。由此考慮，早期卵巢癌患者即可檢測出血清CNA微衛星雜合缺失和不穩定的變化。Chang等[27]檢測54名卵巢癌患者、164名非腫瘤患者以及44名正常人血漿CNA含量分別為59 ng/ml、16 ng/ml、7 ng/ml，各組間差異有顯著性。但血漿CNA預測惡性腫瘤的敏感性和特異性較低。Taylor[28]研究467種卵巢癌患者細胞外切體的mRNA分析中有218種是陽性，據此認為，外周循環中的mRNA具有用于卵巢癌早期篩查的潛在可能。Kamat等[29]在進行實時PCR檢測血漿CNA時發現，卵巢癌晚期患者CNA總量明顯較對照組升高（P＜0.05），據此可知，CNA 可作為卵巢癌患者無創篩查及疾病監測的指標。同時通過動物實驗，Kamat[30]還發現腫瘤使CNA升高，并隨著疾病治療轉歸而下降，由此推斷CNA可作為一種反映治療效果的標志物。

4.2 循環核酸的局限性及意義

上皮性卵巢癌患者的CNA含量明顯高于良性上皮性卵巢腫瘤及正常對照組，在卵巢癌及良性病變之間CNA含量存在一定的重疊，且在肺癌、結腸癌、乳腺癌及胰頭癌[25]等多種情況下都有表達，因此CNA尚不足以單獨用于卵巢惡性腫瘤的早期診斷。此外，mRNA種類繁多，部分mRNA在卵巢良、惡性腫瘤中都有表達，因此找到早期卵巢癌特異性的mRNA用于篩查效果會更好。

5 討論

CA125已在臨床上用于卵巢上皮性腫瘤的診斷以及病情評估，但是對早期卵巢癌的敏感性及特異性均不高。LPA可用于卵巢癌篩查。在卵巢癌的篩查中，LPA與CA125敏感性及特異性的比較有待更多的研究證實。在癌癥等情況下，機體多種組織會表達LPA、M-CSF及CNA。單一的腫瘤標志物作為卵巢癌篩查的指標，敏感性及特異性方面存在缺陷，將其作為卵巢癌早期診斷指標顯然不可取，因此，聯合多項指標進行卵巢癌的早期篩查更為合理。

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