老年冠心病小血管置入EXCEL 支架的安全性與有效性

張 華，孫書紅，張 磊，楊星昌，馬蘭香，惠增騫，丁守良，趙 妮，韓雅玲

冠狀動脈小血管病變支架術是近年經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)領域爭論的焦點之一。研究顯示，小血管病變(直徑＜3.0 mm)多見于老年人、糖尿病患者，PCI 術后其再狹窄率及遠期心臟事件發生率均較高［1，2］。近年來，隨著藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的廣泛應用，與金屬裸支架(bare metal stent，BMS)相比，有效降低了冠狀動脈小血管術后的再狹窄率［3，4］。國產EXCEL 支架作為新型生物可降解涂層雷帕霉素洗脫支架，具有自身的特點和優勢。筆者對比分析老年冠心病患者小血管病變和大血管病變EXCEL 支架置入后的療效及安全性。本研究是一項EXCEL 可降解涂層藥物洗脫支架前瞻性、多中心注冊研究(multi－center registry of EXCEL biodegradable drug eluting stent，CREATE;2006－06－08啟動，4 個國家共59 個中心同時參加)的子課題。

1 對象與方法

1.1 研究對象 資料來自CREATE 研究中成功置入EXCEL 支架的2077 例患者。研究方案經過各參研中心倫理委員會批準，入選患者術前全部簽署了知情同意書。入選標準:年齡大于60 歲，單純置入小血管支架的患者297 例(老年小血管支架組，直徑＜3mm)，單純置入大血管支架患者405 例(老年大血管支架組，直徑≥3 mm)，所有患者均單一置入EXCEL 支架。排除標準:(1)急性心肌梗死發病1周內;(2)術者認為不適于置入EXCEL 支架(如對術后抗血小板藥物不能耐受，近期外科手術);(3)多支冠狀動脈病變但不能單一置入EXCEL 支架;(4)支架內再狹窄病變者。(5)同時置入小血管支架和大血管支架者。研究方案經各參研中心倫理委員會批準，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 PCI 方法

1.2.1 術前準備 術前需冠脈內注入硝酸甘油100 ～200 μg 后再行冠脈造影以判定冠脈狹窄程度。PCI 術后至少重復投照2 個與術前相同的角度。所有患者采用標準經橈動脈或股動脈入路，術前常規靜脈注射普通肝素8000 ～10 000 U。采用標準的藥物洗脫支架置入技術，如必要的預擴張、合適的支架直徑及長度選擇。

1.2.2 支架要求 支架∶血管直徑為(1 ～1.1)∶1，支架兩端長于病變2 ～4 mm，長病變需重疊置入多個支架時支架間重疊3 ～5 mm，并充分后擴張等。

1.2.3 PCI 成功標準 成功置入EXCEL 支架，目測靶病變殘余狹窄小于參考血管直徑的20%，TIMI血流3 級，無嚴重并發癥發生。

1.3 圍術期及術后藥物治療 (1)抗血小板治療:術前至少24 h 開始服用阿司匹林300 mg，術后頓服阿司匹林100 ～200 mg/d，連續4 周后減量至100 mg/d，其后長期服用。術前24 h 給予負荷劑量300 mg 或術前2 ～6 h 給予負荷劑量氯吡格雷600 mg 頓服，其后75 mg/d 連續服用6 個月停藥。由術者根據患者情況自行決定是否同時應用Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗藥。(2)抗凝治療:術中支架置入前靜脈補充肝素8000 ～10 000 U，術程每增加1 h，追加肝素1000 U，維持全血凝固時間(ACT)＞250 s。(3)其他藥物:如他汀類、β 受體阻斷藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、鈣拮抗藥及硝酸酯類等，均由醫師根據患者臨床情況和冠心病二級預防要求應用。

1.4 觀察指標及術后隨訪 主要觀察支架術后18個月累積主要MACE 發生率。MACE 定義為心性死亡、非致死性心肌梗死和靶病變血運重建的復合終點。支架內血栓的診斷標準按照美國學術研究聯合會的定義，將支架內血栓分為明確的、很可能的和可能的三類。具體標準如下:(1)明確的支架血栓:冠狀動脈造影證實支架置入部位和支架邊緣部(近、遠端5 mm 節段)存在血栓，同時患者在冠狀動脈造影48 h 內出現急性冠脈綜合征癥狀。(2)很可能的支架血栓:術后30 d 內發生不明原因的死亡;冠狀動脈支架術后任何時間內，發生支架置入血管所支配心肌區域的心肌梗死。(3)可能的支架血栓:冠狀動脈支架術30 d 后任何時間內發生難以解釋的死亡。根據研究方案，PCI 術后6 個月、12 個月及18 個月通過電話、門診或再住院對患者行臨床隨訪，術后(9 ±3)個月行冠脈造影隨訪，造影支架內再狹窄定義為≥50%的直徑狹窄。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0 統計軟件，計量資料的比較采用t 檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征對比 702 例患者，占全部入選患者的33.8%，兩組患者年齡、冠心病易患因素等基線情況差異無統計學意義，但老年女性在小血管組中所占比例多于大血管組，差異有統計學意義(P ＜0.05)，大血管組中吸煙老年患者比例較多。差異有統計學意義(P ＜0.01，表1)。

2.2 血管造影及手術特征 702 例患者共888 處病變，其中老年小血管支架組392 處病變，老年大血管支架組496 處病變。造影顯示右冠狀動脈多見于老年大血管支架組，差異有統計學意義(P ＜0.05);左旋支多見于小血管病變，差異有統計學意義(P ＜0.05)。老年小血管支架組和老年大血管支架組置入支架平均直徑分別為(2.75 ±0.28)mm 和(3.30 ±0.38)mm(P ＜0.05)，置入支架長度分別為(22.4 ±4.8)mm 和(22.3 ±5.1)mm。直徑狹窄率分別是(90.0 ±10.0)%和(88.0 ±12.5)%，直接支架置入例數分別是老年小血管支架組73 例(18.6%)和老年大血管支架組138 例(27.8%)，差異有統計學意義(P ＜0.05)，后擴張例數分別是63 例(16.1%)和81 例(16.3%)，差異無統計學意義。

2.3 隨訪結果 共失訪9 例，685 例(97.6%)完成6個月隨訪，678 例(96.6%)和676 例(96.3%)完成1 年和18 個月隨訪。老年小血管支架組CAG 隨訪為82 例(27.6%)，老年大血管支架組CAG 隨訪110 例(27.1%)，老年小血管支架組復查發生再狹窄為7 例(2.36%)，老年小血管支架組復查發生再狹窄為10 例(2.47%)，差異無統計學意義。支架內及節段內最小管腔直徑狹窄、支架內及節段內晚期管腔丟失差異無統計學意義(表2)。6 個月隨訪期間老年小血管支架組心性死亡率、MACE 事件、MI 及TLR 的發生率分別是1.7%、2.4%、6.8‰和1.4%，老年大血管支架組心性死亡率、MACE 事件及TLR 的發生率分別是1.8%、1.8%和2.5‰，無MI 事件發生，兩組間比較無統計學差異。12 個月及18 個月隨訪發現老年小血管支架組非致命性MI 及累積血栓事件發生率分別是0%、2.6‰(12 個月)和0%、2.6‰(18 個月)均高于老年大血管支架組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。隨訪期間老年小血管支架組死亡共計10 例，其中6 例心性死亡，4 例非心性死亡(2 例猝死、1 例肝癌、1 例嚴重肺部感染合并呼吸衰竭)，老年大血管支架組死亡12 例，其中9 例心性死亡，3 例非心性死亡(1 例消化道出血、2 例非心源性多臟器衰竭)。

表2 2 組患者造影隨訪結果的比較(±s)

注:MLD:最小管腔直徑狹窄;LLL:晚期管腔丟失。與大血管支架組比較，①P ＜0.05

項目老年小血管支架組(n=297)老年大血管支架組(n=405)P 14.70±3.70 16.20±5.70 0.425支架內MLD(mm)2.34±0.43① 2.79±0.52 0.020節段內MLD(mm)1.87±0.43① 2.37±0.54 0.030支架內LLL(mm)0.19±0.330.15±0.28 0.558節段內LLL(mm)靶病變狹窄程度(%)0.17±0.310.15±0.32 0.976

3 討論

研究表明，小血管病變(直徑＜3 mm)占冠狀動脈介入治療總數的30 % ～50 %，術后仍有較高的再狹窄率［5］。研究表明第一代藥物洗脫支架可能會延緩血管愈合、增加潛在致命的晚期支架血栓的風險［6］，藥物洗脫支架的永久性聚合物長期存留在血管壁，出現材料老化、開裂及慢性炎性反應可能會引發不良事件的發生［7］。本研究采用的EXCEL 支架為國產新型生物可降解涂層雷帕霉素洗脫支架，其生物可降解PLA 聚合物涂層可在6 ～9 個月完全吸收，減少了聚合物涂層的存留對血管內皮的刺激及炎性反應。前期CREATE 研究結果顯示:在長達18 個月的隨訪內呈現出低的主要不良心臟事件和血栓事件發生率［8］。表明藥物涂層雙降解支架可能克服了非生物降解支架的缺陷，由此推測EXCEL支架可能對老年冠心病患者小血管病變有良好療效，可以降低再狹窄率和支架內血栓發生率。

一項SPIRITⅢ隨機試驗指出，直徑＜2.5 mm的小血管病變置入XIENCE V 其MACE 事件發生率為3.2%，心源性死亡。再梗死或缺血性靶血管血運重建的發生率為5.1%［9］。另一項雙盲、隨機對照研究報告小血管西羅莫司洗脫支架置入9 個月隨訪MACE 事件發生率為8%，TLR 率為4%［10］。BASKET－ LATE 研究報告，血栓發生率的比率為2.6%［11］。本研究中老年小血管支架組隨訪18 個月后MACE 事件發生率及心源性死亡，再梗死、缺血性靶血管血運重建的發生率分別為3.5%、1.4%，累計血栓發生率是1.8%。值得注意的是，本研究中79.6%的出院患者在6 個月停用氯吡格雷。結果提示，使用生物可降解PLA 涂層支架，在降低小血管臨床再狹窄方面與永久聚合物涂層支架一樣有效，說明老年冠脈小血管病變置入EXCEL 支架是安全的。其原因可能是:EXCEL 支架作為生物降解支架可能提高支架的生物相容性，從而減少了對血管的損傷，降低了局部金屬密度和異物刺激。

Eeckhout 等［12］報道，直徑＜3.0 mm 的冠脈病變置入支架后亞急性血栓發生率較高，亦有置入DES 后數月甚至數年發生血栓的報道。本研究6 個月隨訪結果顯示:老年小血管支架組與老年大血管支架組比較在心性死亡、MACE 事件、TLR 及血栓事件差異無統計學意義。隨訪至18 個月時老年小血管支架組非致命性MI 及累計血栓事件均較大血管組增加(P ＜0.05)。增加的血栓事件可能是造成MI 及血管再狹窄的原因之一。盡管與第一代藥物洗脫支架比較，生物可降解PLA 涂層支架有較低的血栓發生率，但相同生物可降解PLA 涂層支架下，小血管組遠期血栓累計發生率較大血管組增高，考慮到研究中91.6%的小血管組和90.1%的大血管組出院患者在聯合服用阿司匹林、氯吡格雷6 個月后停藥，因此，是否可以認為，針對小血管病變的支架置入，需要重視置入后的強化抗血小板藥物的治療。當然，需要進一步的相關針對性實驗進行論證。此外，筆者發現小血管組的老年女性冠心病患者較大血管組多見(P ＜0.05)，而老年女性血管彈性相對較差，對支架的型號選擇、支架內球囊的充分擴張要求較高，術者謹慎的選擇和豐富的經驗能夠使支架和血管壁嵌合緊密，減少縫隙和血液渦流發生，可能會減少近期及遠期的血栓事件發生率。

本研究入選標準為成功置入支架患者，剔除了術中出現的手術失敗、并發癥等不良事件等病例，故未能對急癥CABG 及術中死亡等數據進行統計分析。此外，本研究未強制要求血管造影復查，CAG隨訪率偏低，限制了對兩組的再狹窄率作出最客觀的評價。但是從臨床再狹窄率和靶血管血運重建的發生率上來看并沒有明顯增高，提示老年小冠狀動脈病變可從置入生物可降解PLA 涂層支架(EXCEL支架)的PCI 治療中獲益。

綜上所述，筆者認為對老年小血管冠心病患者，EXCEL 物可降解PLA 涂層支架具有理想的安全性和療效。隨訪18 個月結果顯示，老年小血管冠心病患者較同齡大血管冠心病患者有較高的血栓累計發生率，可能需要針對個體強化抗血小板藥物的治療。

［1］ Mehilli J，Kastrati A，Dirschinger J，et al. Comparison of stenting with balloon angioplasty for lesions of small coronary vessels in patients with diabetes mellitus［J］.The American journal of medicine，2002，112(1):13－18.

［2］ Germing A，Dryander S，Machraoui A，et al. Coronary artery stenting in vessels with reference diameter ＜3 mm［J］. Journal of Interventional Cardiology，2000，13(5):309－314.

［3］ Koh A S，Chia S，Choi L M，et al. Long－term outcomes after coronary bare－metal－stent and drug－eluting－stent implantations:a real－world comparison among patients with diabetes with diffuse small vessel coronary artery disease［J］. Coronary Artery Disease，2011，22(1):96－101.

［4］ Lagerqvist B，James S K，Stenestrand U，et al. Longterm outcomes with drug－eluting stents versus bare－metal stents in Sweden［J］. N Eng J Med，2007，356(10):1009－1019.

［5］ Elezi S，Kastrati A，Pache J，et al. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcome after coronary stent placement［J］. JACC，1998，32(7):1866－1873.

［6］ Pfisterer M，Brunner－La Rocca H P，Buser P T，et al.Late Clinical Events After Clopidogrel Discontinuation May Limit the Benefit of Drug－Eluting Stents:An Observational Study of Drug－Eluting Versus Bare－Metal Stents［J］. JACC，2006，48(12):2584－2591.

［7］ Luscher T F，Steffel J，Eberli F R，et al. Drug－eluting stent and coronary thrombosis:biological mechanisms and clinical implications［J］. Circulation，2007，115(8):1051－1057.

［8］ Han Y，Jing Q，Li Y，et al. Sustained clinical safety and efficacy of abiodegradable polymer coated sirolimus eluting stent in real world practice:3 year outcomes of the CREATE (multi center registry of EXCEL biodegradable polymer drug eluting stents)study［J］. Catheterization and Cardiovascular Interventions，2011，105(8):1005－1009.

［9］ Hermiller J B，Fergus T，Pierson W，et al. Clinical and angiographic comparison of everolimus－eluting and paclitaxel－eluting stents in small coronary arteries:a post hoc analysis of the SPIRIT III randomized trial［J］. American heart journal，2009，158(6):1005－1010.

［10］ Schofer J，Schluter M，Gershlick A H，et al. Sirolimus－eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries:double－blind，randomised controlled trial (E－SIRIUS)［J］.Lancet，2003，362(9390):1093－1099.

［11］ Pfisterer M，Brunner L A，Buser P，et al. BASKET－LATE Investigators，Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug－eluting stents:an observational study of drug－eluting versus bare－ metal stents［J］.JACC，2006，48(12):2584－2591.

［12］ Eeckhout E，Kappenberger L，Goy J J. Stents for intracoronary placement:current status and future directions［J］.JACC，1996，27(4):757－765.