微小核糖核酸與消化道腫瘤的關系

白青山，韓明子，金世柱

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150086

微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一類長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈核糖核酸分子。自從第一個miRNA在線蟲動物中發現后，這些短的可調節的RNAs在植物、動物和 DNA病毒中發現了大量的RNAs的類型。大約人類基因的3%由miRNA編碼，而且人類蛋白編碼基因高達30%由miRNAs進行調節。miRNAs在不同生物的進化包括發展、細胞的增殖、分化、細胞凋亡中起著關鍵的作用。最新的研究［1］還表明它與腫瘤也有著密切的聯系，可望為腫瘤的分類、診斷和治療提供新途徑。

1 微小核糖核酸與消化道腫瘤的關系

1.1 微小核糖核酸與食管癌 Wu等［2］的研究表明在食管鱗癌組織中一系列的miRNA被發現解除管制，miR-143和miR-145的表達水平在食管鱗癌組織中明顯減少。miR-143和miR-145的表達與腫瘤侵犯的深度有關。Chen等［3］發現在食管鱗癌中miR-92a是顯著表達，而且他們還發現miR-92a與淋巴結轉移和TNM分期有顯著關聯。而且，miR-92a上調與食管鱗癌患者低的存活率有關，有可能被作為獨立的預測因素。蔡惠等［4］研究得出 hsa-miR-126和 hsa-miR-518b在食管鱗癌組織和正常組織中存在差異表達，hsamiR-126在食管癌組織中上調，hsa-miR-518b下調。

1.2 微小核糖核酸與肝癌、膽管癌的關系 Qu等［5］發現血清中miR-16和miR-199a在肝細胞癌中顯著降低，作為一個單獨的標志物，miR-16對肝細胞癌有更高的敏感性。Wong等［6］研究發現miR-139在肝細胞癌中下調與患者預后差和腫瘤轉移有顯著聯系。與原發性肝癌相比，miR-139的表達在轉移性肝細胞癌中減少。Li等［7］的研究發現4個miRNA在肝細胞癌血清樣本中呈不同程度的過度表達，其中miR-221的高水平表達與腫瘤的大小、硬化和腫瘤的階段有關。此外，miR-221高表達組的總體存活率顯著低于miR-221低表達組。因此，血清miR-221在肝細胞癌中上調為肝細胞癌的患者提供了顯著地預測。Selaru等［8］研究發現miR-21在膽管癌中是過度表達的。MiR-21在區分膽管癌和正常組織中有95%的敏感性和100%的特異性。

1.3 微小核糖核酸與胰腺癌 Kong等［9］研究表明miR-21能夠把胰腺導管腺癌與慢性胰腺炎和正常對照組區分開。在不能切除的胰腺導管腺癌和能夠手術切除的胰腺導管腺癌患者中，血清miR-196a在不能切除的胰腺導管腺癌患者中顯著升高。此外，miR-92a的表達水平在預測胰腺導管腺癌的平均存活率有潛在的價值。Zhao等［10］研究發現miR-217的表達在胰腺導管腺癌中比在相鄰的正常的胰腺組織的表達顯著降低。在胰腺導管腺癌組織中，miR-217主要是在導管上皮細胞的細胞核中表達。Greither等［11］用定量PTPCR技術檢測了56個被顯微切割的胰腺導管腺癌中miR-155、miR-203、miR-210、miR-216、miR-217 和 miR-222的水平，選擇這些miRNA是因為它們與正常組織相比，在胰腺癌中有不同的表達。miR-155、miR-203、miR-210和miR-222的表達升高與患者的總體生存率有顯著關聯。

1.4 微小核糖核酸與胃腸腫瘤的關系 Zhu［12］的研究發現let-7a的表達減少與胃黏膜的癌變有關。在有淋巴結轉移的胃癌和沒有淋巴結轉移的胃癌中，let-7a在有淋巴結轉移的胃癌中甚至更低。因此，let-7a在胃癌中相對的低表達，減少的let-7a在胃癌的形成和淋巴結轉移中可能成為一個基本因素。胡鳳蓉等［13］研究發現胃癌患者血清中miRNA-25的表達水平顯著高于胃腺瘤和健康對照者，同時miRNA-25的受試者工作特征曲線顯示，血清miRNA-25對胃癌診斷具有良好的特異度和敏感度。有淋巴結轉移者和臨床病理分期Ⅲ/Ⅳ期的胃癌患者血清miRNA-25的表達分別明顯高于無淋巴結轉移者和I/Ⅱ期胃癌患者。因此，血清miRNA-25的檢測可能有助于胃癌的診斷和預后預測。陳衛昌等［14］研究發現與正常結直腸黏膜組織相比，在癌組織中miR-552、miR-142-3p上調;miR-139-3p和miR-133b下調;miR-552和miR-139-3p與結直腸癌患者年齡、性別、組織學、腫瘤大小和浸潤深度無關;而miR-552與TNM分期、淋巴結和肝轉移相關;miR-139-3p與TNM分期和肝轉移相關，miR-142-3p除與組織學有關外與其他臨床病理參數無關，miR-133b與年齡相關而與其他臨床病理參數無關。王迎昕等［15］研究發現在結腸癌中差異表達的microRNA有14個，其中12個microRNA表達水平增高，分別為 miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-196b、miR-19a，miR-224、miR-335、miR-424、miR-20a*、miR-30lb 和 miR-374a;2個microRNA表達水平降低，分別為miR-378和miR-378*。因此，miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-l96b等microRNA在結腸癌與癌旁組織中存在差異表達，預測其下游靶基因中大部分與腫瘤相關，提示它們可能在結腸癌早期發生、發展過程中起著重要的調控作用。

2 展望

miRNA的表達在腫瘤組織和正常組織、同一腫瘤的不同病理階段都存在的很大的不同。因此，miRNA在消化道腫瘤的診斷、預后判斷及其治療中都起著十分重要的作用。

［1］Sassen S，Miska EA，Caldas C.MicroRNA:implications for cancer［J］.Virchows Arch，2008，452(1):1-10.

［2］Wu BL，Xu LY，Du ZP，et al.MiRNA profile in esophageal squamous cell carcinoma:downregulation of miR-143 and miR-145［J］.World J Gastroenterol，2011，17(1):79-88.

［3］Chen ZL，Zhao XH，Wang JW，et al.microRNA-92a promotes lymph node metastasis of human esophageal squamous cell carcinoma via Ecadherin［J］.J Biol Chem，2011，286(12):10725-10734.

［4］Cai H，Wang JS，Zhang MX，et al.Differential expression of hsa-miR-126 and hsa-miR-518b in esophageal squamous carcinoma［J］.J South Med Univ，2011，31(1):23-27.蔡惠，王健生，張明鑫，等.hsa-miR-126和hsa-miR-518b在食管鱗癌中的表達［J］.南方醫科大學學報，2011，31(1):23-27.

［5］Qu KZ，Zhang K，Li H，et al.Circulating microRNAs as biomarkers for hepatocelluar carcinoma［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45(4):355-360.

［6］Wong CC，Wong CM，Tung EK，et al.The microRNA miR-139 suppresses metastasis and progression of hepatocellular carcinoma by downregulating Rho-kinase 2 ［J］.Gastroenterology，2011，140(1):322-331.

［7］Li J，Wang Y，Yu W，et al.Expression of serum miR-221 in human hepatocellular carcinoma and its prognostic significance［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，406(1):70-73.

［8］Selaru FM，Olaru AV，Kan T，et al.MicroRNA-21 is overexpressed in human cholangiocarcinoma and regulates programmed cell death 4 and tissue inhibitor of metalloproteinase 3［J］.Hepatology，2009，49(5):1595-1601.

［9］Kong X，Du Y，Wang G，et al.Detection of differentially expressed microRNAs in serum of pancreatic ductal adenocarcinoma patients:miR-196a could be a potential marker for poor prognosis［J］.Dig Dis Sci，2011，56(20):602-609.

［10］Zhao WG，Yu SN，Lu ZH，et al.The miR-217 microRNA functions as a potential tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma by targeting KRAS［J］.Carcinogenesis，2010，31(10):1726-1733.

［11］Greither T，Grochola LF，Udelnow A，et al.Elevated expression of microRNAs 155，203，210 and 222 in pancreatic tumors is associated with poorer survival［J］.Int J Cancer，2010，126(1):73-80.

［12］Zhu YM，Zhong ZX，Liu ZM.Relationship between let-7a and gastric mucosa cancerization and its significance［J］.World J Gastroenterol，2010，16(26):3325-3329.

［13］Hu FR，Tie J，Hu SJ，et al.The abnormal expression of microRNA-25 in the serum of gastric cancer patients and its clinical signification［J］.Chin J Dig，2011，31(6):392-395.胡鳳蓉，帖君，胡思雋，等.微小核糖核酸-25在胃癌患者血清中的異常表達及其臨床意義［J］.中華消化雜志，2011，31(6):392-395.

［14］Chen WC，Lin MS，Huang JX，et al.Clinical significance of aberrant microRNAs expression in human colorectal cancer［J］.World Chinese Journal of Digestology，2010，18(30):3187-3194.陳衛昌，林茂松，黃俊星，等.人結直腸癌微小核糖核酸的差異表達及其臨床意義［J］.世界華人消化雜志，2010，18(30):3187-3194.

［15］Wang YX，Zhang XY，Zhang BF，et al.Preliminary study on microRNA expression profiles of clolonic cancer without lymph node metastasis［J］.Chin J Dig，2009，29(2):114-117.王迎昕，張小燕，張寶峰，等.無淋巴結轉移結腸癌微小核糖核酸表達譜的初步研究［J］.中華消化雜志，2009，29(2):114-117.