CD40/CD154與動脈粥樣硬化及他汀類藥物干預的研究進展

牛津津，胡 鋼

(長江大學荊州臨床醫(yī)學院 荊州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

CD40/CD154與動脈粥樣硬化及他汀類藥物干預的研究進展

牛津津，胡 鋼

(長江大學荊州臨床醫(yī)學院 荊州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

CD40/CD154作為一種重要的細胞間信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，通過誘導細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細胞、體液免疫并參與介導細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，在動脈粥樣硬化、免疫缺陷病、炎癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。而阻斷CD40/CD154信號系統(tǒng)的相互作用可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

CD40；CD154；動脈粥樣硬化；他汀類藥物；阿托伐他汀

CD40/CD154是體內(nèi)免疫反應系統(tǒng)中一對重要的刺激分子，參與機體的體液和細胞免疫反應。對B細胞的活化、增殖、細胞因子的分泌及免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換起到了至關重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[1]CD40/CD154系統(tǒng)參與了動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成和發(fā)展的全過程。兩者結構互補相互作用，上調(diào)多種促炎介質(zhì)，誘導基質(zhì)金屬蛋白酶的基因大量表達，對促進斑塊的形成和失穩(wěn)定起著關鍵作用。現(xiàn)就CD40/CD154與AS的相關關系及他汀類藥物干預的研究進展綜述如下。

1 CD40/CD154生物學功能

1.1分子特征

CD40屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員，人CD40基因定位于20q1-13，由8個內(nèi)含子，9個外顯子組成，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物含277個氨基酸殘基，是分子量50kD 的I型跨膜蛋白，包括胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)。主要表達于B淋巴細胞、樹突狀細胞以及某些上皮細胞、成纖維細胞和活化的單核細胞表面，也表達于動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)及與AS有關的巨噬細胞、泡沫細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞[2]。非疾病狀態(tài)下，這些細胞持續(xù)低水平表達CD40，遭受炎癥細胞因子刺激時，CD40呈高表達狀態(tài)。

CD154即CD40配體(CD40L)屬TNF超家族成員，其蛋白由含有22個氨基酸的胞漿區(qū)、24個氨基酸的跨膜區(qū)和215個氨基酸的細胞外區(qū)組成，是分子量39kD的Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達于活化的CD4+T細胞和肥大細胞表面，除膜結合狀態(tài)外，體內(nèi)還存在天然可溶性CD154，有報道稱發(fā)現(xiàn)血清可溶性CD154含量與粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性關系密切[3]，但存在爭議。與CD40相反，非疾病狀態(tài)下，CD154不表達。

1.2免疫學功能

CD40/CD154作為一對互補跨膜糖蛋白，是免疫及炎癥反應中重要的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。兩者結合可激活CD40產(chǎn)生多種生物學效應。CD40/CD154作為共刺激分子參與免疫反應，它們之間的相互作用也對細胞毒性 T 細胞前體活化，維持調(diào)節(jié)性 T 細胞的動態(tài)平衡及誘導輔助性 T 細胞分化等產(chǎn)生作用。CD40與CD154相互作用的意義在于不單作為最重要的共刺激信號參與B細胞的活化，而且參與CD4+T細胞應答的調(diào)節(jié)，使活化的Th細胞表達CD154，最終CD154表達缺失或阻斷CD154的作用，導致T細胞失能。另外，CD40分子在Ig產(chǎn)生和類型轉(zhuǎn)換、記憶B細胞分化方面也發(fā)揮關鍵作用。

2 CD40/CD154相互作用與AS的關系

AS是心血管疾病病理學基礎之一，防治AS 是防治心血管疾病的根本措施。AS作為一種免疫炎癥性疾病，動脈內(nèi)膜脂質(zhì)的積累和修飾產(chǎn)物的免疫應答是AS發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)[4]，既往有研究顯示炎癥促進脂質(zhì)沉積或代謝異常，可抑制脂蛋白酯酶活性，使膽固醇水平(TG)升高，直接誘導AS的發(fā)生發(fā)展，最終導致心血管疾病的發(fā)生。

研究顯示CD154水平的升高與高危的心血管事件呈正相關[5]。血清中CD154水平不僅與AS病變范圍、狹窄程度、病變類型息息相關，而且與冠心病危險因素有關[6]。CD40/CD154系統(tǒng)作為免疫和炎癥反應的樞紐，在AS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究表明[7]正常動脈無CD154，僅在內(nèi)皮細胞有少量CD40表達，但兩者在斑塊最容易破裂處表達最多。存在于AS斑塊內(nèi)的細胞通過CD40/CD154的相互作用，致自身活化，表達和分泌促進免疫應答發(fā)生、炎癥反應、血凝和血栓形成的蛋白質(zhì)細胞因子，使斑塊失穩(wěn)定和破裂，最終導致粥樣硬化斑塊病變的惡化。

Leroyer等[8]從粥樣斑塊病變分離的斑塊微粒中發(fā)現(xiàn)CD154的表達，這可能是斑塊內(nèi)新生血管形成和斑塊不穩(wěn)定的重要原因。CD40與內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞表面的CD154 結合，誘使白細胞黏附分子表達，加速單核細胞和淋巴細胞在損傷血管的積聚，CD40與內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞上的CD154 結合，可觸發(fā)炎性因子與趨化因子的過度表達與釋放。此類化學因子吸引和支配T 淋巴細胞和巨噬細胞到AS斑塊處，維持慢性炎性反應。倘若可以阻斷CD40/CD154的相互作用就可以抑制AS的發(fā)生與發(fā)展[9]，減少斑塊面積和脂質(zhì)容物。研究發(fā)現(xiàn)[1]CD40及其配體CD154的相互作用貫穿AS形成、發(fā)展及演變的全過程，對斑塊失穩(wěn)定性至關重要。因此，推測CD40/CD154之間的相互作用可能與AS有關。抗CD154抗體可終止粥樣斑塊的發(fā)展、改變其成分，可減少巨噬細胞、脂質(zhì)和炎性細胞因子，增加血管平滑肌細胞和膠原纖維，助于斑塊穩(wěn)定。

3 阿托伐他汀對AS及冠心病患者CD40/CD154的影響

隨著人民生活水平的提高、膳食結構的改變，冠心病的發(fā)病率和死亡率正呈逐年上升趨勢，尤其急性心血管事件已成為威脅人類健康的第一殺手和元兇。循證醫(yī)學研究證明，他汀類藥物不但可以產(chǎn)生有益的調(diào)脂作用，而且有抑制炎癥、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定斑塊、預防急性冠脈綜合征、腦卒中，甚至使動脈粥樣硬化斑塊消退等非調(diào)脂作用，有效減少心血管事件的發(fā)生[10-12]。

血脂代謝異常作為AS的基礎，也是冠心病的主要發(fā)病機制之一。他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白膽固醇受體數(shù)量和活性的增加，使血清膽同醇清除增加、水平降低，可以有效的減少心血管疾病的發(fā)病因素。

單核細胞和活化的T細胞持續(xù)表達的CD40分子，再通過CD40/CD154信號傳導途徑來活化單核細胞，兩者相互作用，CD154與單核細胞表面的CD40配對后，誘導其分泌炎性細胞因子，使T細胞表達CD154及促炎因子，這些促炎因子大量存在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)。動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮損傷可促進血小板的粘附、激活和聚集，局部高濃度的CD154來源于這些富含血小板的血栓，CD154可通過抑制受損血管內(nèi)皮的再愈合而促進動脈狹窄的過程。研究顯示[13]他汀類藥物有效減少動脈粥樣斑塊內(nèi)T細胞表達CD154，還可以抑制人重組CD40激活血管細胞合成和分泌炎癥細胞因子等，最終預防和阻止斑塊破裂及血栓形成。

阿托伐他汀作為他汀類藥物的代表藥，屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能抑制人單核巨噬細胞CD40的表達和分泌，明顯降低血中CD154濃度，并減輕內(nèi)膜增生，減少基質(zhì)成分降解和炎癥反應，起到穩(wěn)定斑塊的作用[14-17]。這可能是他汀類藥物減輕動脈粥樣斑塊炎癥，防止斑塊破裂的機制之一。頸動脈粥樣硬化患者經(jīng)阿托伐他汀藥物干預后血清中CD154濃度遠低于用藥前，且不論血脂水平正常與否，阿托伐他汀減低血清中CD154濃度有出現(xiàn)一致的作用趨勢[18]。劉群威等[15]研究顯示阿托伐他汀治療組在第7天即可見CD154表達降低，且呈持續(xù)下降，第7天和第14天內(nèi)膜增生較手術損傷組減少，證明了阿托伐他汀在血管損傷模型中的抗炎作用及抑制內(nèi)膜增生的作用。目前，阿托伐他汀是否能夠阻斷CD40/CD154信號途徑是學者們研究的熱點，且相關報道極少。我們也期待多中心、大例數(shù)的實驗研究問世，最終為構筑心血管疾病的防洪堤增磚添瓦。

4 前景與展望

動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)定導致急性心血管事件發(fā)生，這是冠心病高致死率和致殘率的主要原因。通過研究CD40/CD154與AS及冠心病的相關關系，拓寬了人們對此疾病機體免疫應答反應的認識，有助于更好地理解其病理生理發(fā)展過程，且阻斷CD40/CD154的相互作用及其產(chǎn)生的相應的免疫反應在動物實驗已取得明顯效果[19-21]，為防治疾病提供了新的思路。血清CD40/CD154可作為AS高危人群及心血管疾病的預測因素，它干預的不僅僅是血脂水平，更多的是心血管病危險水平。CD40/CD154途徑作為免疫反應與炎性反應的重要調(diào)節(jié)途徑，其信號系統(tǒng)相互作用的阻斷必然可以抑制AS的發(fā)生與發(fā)展。為了探討其詳細的致病機制，需要對CD40/CD154信號調(diào)節(jié)機制作進一步深入的研究，從而以此作為靶點來尋找更好的藥物。

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[編輯] 一 凡

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.11.031

2012-09-02

牛津津(1985-)，女，河南平頂山人，碩士生，主要從事心血管內(nèi)科疾病臨床與研究工作；通訊作者：胡鋼，E-mail：286568187@qq.com。

R543.12

A

1673-1409(2012)11-R064-03