呼出氣一氧化氮測定在哮喘診斷和治療中的應(yīng)用

劉 瑋，魏葆琳

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道炎癥疾病。快速、準(zhǔn)確地監(jiān)測氣道炎癥對于哮喘的診斷和治療具有重要意義。目前臨床常用檢查手段大多無法直接反應(yīng)氣道炎癥狀況。而支氣管激發(fā)試驗(yàn)操作復(fù)雜且具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用存在局限性。研究證實(shí)FeNO可以直接反應(yīng)氣道炎癥、預(yù)測吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)反應(yīng)性及指導(dǎo)激素的升降級治療(滴定激素劑量)等，并具有無創(chuàng)、操作簡單、重復(fù)性好、敏感性高等特點(diǎn),因此是對傳統(tǒng)哮喘檢查方法的一個(gè)重要補(bǔ)充。

1 NO的合成

NO為無色、無味氣體，性質(zhì)活潑，參與多項(xiàng)生命活動，是一種具有高度活性的調(diào)節(jié)分子。人體內(nèi)NO的合成由一氧化氮合酶(NOS)調(diào)控，該酶從功能上分為結(jié)構(gòu)型(cNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)2類。生理?xiàng)l件下，大多數(shù)組織中iNOS并不表達(dá)，而炎癥狀態(tài)時(shí)被激活產(chǎn)生大量NO。因此，NO濃度在一定程度上可以作為判定炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。研究證實(shí)，iNOS對于哮喘患者呼出氣中NO濃度的升高起決定作用。

2 FeNO的測定原理及方法

NO在體內(nèi)濃度較低，半衰期短且極易被氧化，因此直接測定其濃度有一定困難。FeNO技術(shù)采用光化學(xué)法，有效地克服了這一難題，使快速、精確測定呼出氣NO濃度成為現(xiàn)實(shí)。其結(jié)果可精確到0.1 ppb。呼氣流速是影響測定結(jié)果的最主要因素。呼出氣中NO濃度隨氣體流速的不同而發(fā)生變化。因此在測定過程中要注意保持呼氣流速恒定,一般控制在50 mL/s。需要注意的是，某些氣道檢查(如重復(fù)肺活量測定)可能會使FeNO值升高[1],因此若對患者進(jìn)行多項(xiàng)氣道檢查時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行FeNO測定。

3 FeNO與哮喘

3.1 FeNO與氣道高反應(yīng)性 氣道高反應(yīng)性是所有哮喘患者的共同病理特征。生理?xiàng)l件下，少量NO可以松弛氣道平滑肌、對抗氣道高反應(yīng)性[2]，而哮喘狀態(tài)下,iNOS活性大大增強(qiáng)，局部NO大量產(chǎn)生。NO在內(nèi)毒素和細(xì)胞漿的刺激下，氧化形成具有較大毒性的過氧化亞硝酸鹽，從而具備了細(xì)胞毒特性。當(dāng)哮喘患者接觸變應(yīng)原后，NO即對氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，造成上皮細(xì)胞脫落、功能變性甚至死亡，從而加重炎癥程度，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性。Berkman[3]證實(shí)哮喘患者呼出氣NO濃度與外周血、痰液、肺泡灌洗液或支氣管內(nèi)膜中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯正相關(guān)，并與氣道高反應(yīng)性程度、支氣管痙攣嚴(yán)重程度相關(guān)。可見，NO可在氣道內(nèi)發(fā)揮雙重作用，如何調(diào)節(jié)其生成是哮喘治療中亟待解決的問題。

3.2 FeNO與氣道炎癥 介導(dǎo)哮喘氣道炎癥的主要炎性細(xì)胞為嗜酸性粒細(xì)胞，其計(jì)數(shù)及活性與哮喘的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。炎癥過程主要表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡下調(diào)。患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞大量聚集，細(xì)胞內(nèi)iNOS活性增強(qiáng)，其表達(dá)被炎癥活動產(chǎn)生的白介素、內(nèi)皮素激活，使NO合成與釋放增加。同時(shí)，產(chǎn)生的NO又反向促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化并抑制其凋亡。提示NO具有促進(jìn)、放大、介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的作用[4]。此外FeNO與PD20FEV1呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)EV1越低代表氣道反應(yīng)性越高，提示氣道炎癥越嚴(yán)重。另有研究顯示抗炎治療后哮喘患者FeNO值下降,炎癥加重時(shí)再次升高[5]。提示FeNO為反應(yīng)氣道炎癥的敏感指標(biāo)。

3.3 FeNO與哮喘的診斷 研究證實(shí)，哮喘患者FeNO值明顯高于正常受試者。診斷方面，F(xiàn)eNO與癥狀、體征分析，氣道反應(yīng)性檢查等手段相比，敏感性和特異性較高。研究顯示聯(lián)合FeNO>33 ppb及FEV1<80%預(yù)計(jì)值,敏感性和特異性高達(dá)94%及93%。鄭永華等[6]發(fā)現(xiàn)，哮喘急性發(fā)作期FeNO平均值為(34.12±3.28)ppb，明顯高于緩解期組的(23.36±2.80)ppb以及正常對照組的(11.41±2.34)ppb。

3.3.1 FeNO預(yù)測哮喘的復(fù)發(fā) Zacharasiewicz[7]指出，當(dāng)FeNO>22 ppb時(shí)，提示哮喘有復(fù)發(fā)的可能；若FeNO>49 ppb,表示已經(jīng)復(fù)發(fā)。提示FeNO是預(yù)測哮喘復(fù)發(fā)的較可靠指標(biāo)。

3.3.2 FeNO用于哮喘的鑒別診斷 與患有其他呼吸系統(tǒng)疾病(如COPD)者相比，哮喘患者FeNO顯著升高。Hahn[8]認(rèn)為，如果患者存在呼吸系統(tǒng)癥狀，但FeNO<35 ppb,提示可能不是嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，應(yīng)與中性粒細(xì)胞性哮喘、鼻竇炎、胃—食管反流、聲帶功能不全等相鑒別。

3.4 FeNO與哮喘的治療

3.4.1 FeNO用于預(yù)測激素治療反應(yīng)性 糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的首選用藥。研究證實(shí)，F(xiàn)eNO可以指導(dǎo)ICS的開始或撤離，并預(yù)測口服激素的反應(yīng)性。與嗜酸性粒細(xì)胞類似，F(xiàn)eNO也是激素治療的“快速反應(yīng)性”指標(biāo)，且敏感性更高。研究顯示,FeNO較高者(>47 ppb)對激素治療的敏感性較FENO較低者高。使用激素后，前者肺功能及氣道高反應(yīng)性均有較大程度改善。Shaw[9]提出，至少50%患者使用大劑量ICS后，痰中嗜酸性粒細(xì)胞很快消失而FeNO仍處于較高水平，故臨床應(yīng)用時(shí)不可單純依據(jù)FeNO推測激素反應(yīng)性。

3.4.2 FeNO用于調(diào)整激素劑量 Smith等[10]以FeNO>36 ppb為臨界值調(diào)整ICS劑量，發(fā)現(xiàn)在不影響哮喘控制的情況下，借助FeNO測定可顯著降低ICS的維持劑量。提示依據(jù)FeNO調(diào)整激素劑量，無論在用量還是癥狀控制方面均有一定優(yōu)勢。De Jongste[11]指出，依據(jù)FeNO測定制訂激素劑量，其療效并不比依據(jù)癥狀及誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞顯著。這主要與各研究所采用的FeNO臨界值不同有關(guān)。一般來說臨界值越低,需要的ICS劑量就越高。因此，制定標(biāo)準(zhǔn)的FeNO臨界值對哮喘的臨床診斷與治療至關(guān)重要。

4 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)eNO在哮喘的診斷和治療方面發(fā)揮著重要作用。其主要優(yōu)勢在于揭示與癥狀及肺功能不符的氣道炎癥、區(qū)分炎癥表型、預(yù)測抗炎療效等。目前，針對FeNO技術(shù)仍存在諸多爭議，如FeNO與除嗜酸性粒細(xì)胞之外的其他炎性細(xì)胞之間的關(guān)系，年齡、性別差異對FeNO的影響，不同個(gè)體之間的可比性；單次測定是否具有臨床意義等，因此還需進(jìn)行進(jìn)一步研究，使該技術(shù)更加合理有效地服務(wù)于臨床。

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