呼出氣一氧化氮測定在哮喘診斷和治療中的應用

劉 瑋，魏葆琳

(天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道炎癥疾病?？焖佟蚀_地監測氣道炎癥對于哮喘的診斷和治療具有重要意義。目前臨床常用檢查手段大多無法直接反應氣道炎癥狀況。而支氣管激發試驗操作復雜且具有一定的風險，其臨床應用存在局限性。研究證實FeNO可以直接反應氣道炎癥、預測吸入糖皮質激素(ICS)反應性及指導激素的升降級治療(滴定激素劑量)等，并具有無創、操作簡單、重復性好、敏感性高等特點,因此是對傳統哮喘檢查方法的一個重要補充。

1 NO的合成

NO為無色、無味氣體，性質活潑，參與多項生命活動，是一種具有高度活性的調節分子。人體內NO的合成由一氧化氮合酶(NOS)調控，該酶從功能上分為結構型(cNOS)和誘導型(iNOS)2類。生理條件下，大多數組織中iNOS并不表達，而炎癥狀態時被激活產生大量NO。因此，NO濃度在一定程度上可以作為判定炎癥反應的指標。研究證實，iNOS對于哮喘患者呼出氣中NO濃度的升高起決定作用。

2 FeNO的測定原理及方法

NO在體內濃度較低，半衰期短且極易被氧化，因此直接測定其濃度有一定困難。FeNO技術采用光化學法，有效地克服了這一難題，使快速、精確測定呼出氣NO濃度成為現實。其結果可精確到0.1 ppb。呼氣流速是影響測定結果的最主要因素。呼出氣中NO濃度隨氣體流速的不同而發生變化。因此在測定過程中要注意保持呼氣流速恒定,一般控制在50 mL/s。需要注意的是，某些氣道檢查(如重復肺活量測定)可能會使FeNO值升高[1],因此若對患者進行多項氣道檢查時，應首先進行FeNO測定。

3 FeNO與哮喘

3.1 FeNO與氣道高反應性 氣道高反應性是所有哮喘患者的共同病理特征。生理條件下，少量NO可以松弛氣道平滑肌、對抗氣道高反應性[2]，而哮喘狀態下,iNOS活性大大增強，局部NO大量產生。NO在內毒素和細胞漿的刺激下，氧化形成具有較大毒性的過氧化亞硝酸鹽，從而具備了細胞毒特性。當哮喘患者接觸變應原后，NO即對氣道上皮細胞產生細胞毒作用，造成上皮細胞脫落、功能變性甚至死亡，從而加重炎癥程度，誘發氣道高反應性。Berkman[3]證實哮喘患者呼出氣NO濃度與外周血、痰液、肺泡灌洗液或支氣管內膜中嗜酸性粒細胞計數呈明顯正相關，并與氣道高反應性程度、支氣管痙攣嚴重程度相關?？梢?，NO可在氣道內發揮雙重作用，如何調節其生成是哮喘治療中亟待解決的問題。

3.2 FeNO與氣道炎癥 介導哮喘氣道炎癥的主要炎性細胞為嗜酸性粒細胞，其計數及活性與哮喘的嚴重程度密切相關。炎癥過程主要表現為嗜酸性粒細胞的凋亡下調?；颊邭獾纼仁人嵝粤＜毎罅烤奂?，細胞內iNOS活性增強，其表達被炎癥活動產生的白介素、內皮素激活，使NO合成與釋放增加。同時，產生的NO又反向促進嗜酸性粒細胞的趨化并抑制其凋亡。提示NO具有促進、放大、介導嗜酸性粒細胞炎癥的作用[4]。此外FeNO與PD20FEV1呈負相關，FEV1越低代表氣道反應性越高，提示氣道炎癥越嚴重。另有研究顯示抗炎治療后哮喘患者FeNO值下降,炎癥加重時再次升高[5]。提示FeNO為反應氣道炎癥的敏感指標。

3.3 FeNO與哮喘的診斷 研究證實，哮喘患者FeNO值明顯高于正常受試者。診斷方面，FeNO與癥狀、體征分析，氣道反應性檢查等手段相比，敏感性和特異性較高。研究顯示聯合FeNO>33 ppb及FEV1<80%預計值,敏感性和特異性高達94%及93%。鄭永華等[6]發現，哮喘急性發作期FeNO平均值為(34.12±3.28)ppb，明顯高于緩解期組的(23.36±2.80)ppb以及正常對照組的(11.41±2.34)ppb。

3.3.1 FeNO預測哮喘的復發 Zacharasiewicz[7]指出，當FeNO>22 ppb時，提示哮喘有復發的可能；若FeNO>49 ppb,表示已經復發。提示FeNO是預測哮喘復發的較可靠指標。

3.3.2 FeNO用于哮喘的鑒別診斷 與患有其他呼吸系統疾病(如COPD)者相比，哮喘患者FeNO顯著升高。Hahn[8]認為，如果患者存在呼吸系統癥狀，但FeNO<35 ppb,提示可能不是嗜酸性粒細胞性哮喘，應與中性粒細胞性哮喘、鼻竇炎、胃—食管反流、聲帶功能不全等相鑒別。

3.4 FeNO與哮喘的治療

3.4.1 FeNO用于預測激素治療反應性 糖皮質激素是治療哮喘的首選用藥。研究證實，FeNO可以指導ICS的開始或撤離，并預測口服激素的反應性。與嗜酸性粒細胞類似，FeNO也是激素治療的“快速反應性”指標，且敏感性更高。研究顯示,FeNO較高者(>47 ppb)對激素治療的敏感性較FENO較低者高。使用激素后，前者肺功能及氣道高反應性均有較大程度改善。Shaw[9]提出，至少50%患者使用大劑量ICS后，痰中嗜酸性粒細胞很快消失而FeNO仍處于較高水平，故臨床應用時不可單純依據FeNO推測激素反應性。

3.4.2 FeNO用于調整激素劑量 Smith等[10]以FeNO>36 ppb為臨界值調整ICS劑量，發現在不影響哮喘控制的情況下，借助FeNO測定可顯著降低ICS的維持劑量。提示依據FeNO調整激素劑量，無論在用量還是癥狀控制方面均有一定優勢。De Jongste[11]指出，依據FeNO測定制訂激素劑量，其療效并不比依據癥狀及誘導痰嗜酸性粒細胞顯著。這主要與各研究所采用的FeNO臨界值不同有關。一般來說臨界值越低,需要的ICS劑量就越高。因此，制定標準的FeNO臨界值對哮喘的臨床診斷與治療至關重要。

4 小結

綜上所述，FeNO在哮喘的診斷和治療方面發揮著重要作用。其主要優勢在于揭示與癥狀及肺功能不符的氣道炎癥、區分炎癥表型、預測抗炎療效等。目前，針對FeNO技術仍存在諸多爭議，如FeNO與除嗜酸性粒細胞之外的其他炎性細胞之間的關系，年齡、性別差異對FeNO的影響，不同個體之間的可比性；單次測定是否具有臨床意義等，因此還需進行進一步研究，使該技術更加合理有效地服務于臨床。

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