五積散改善胰島素抵抗作用機制研究

周佳寧，曹佩霞

(1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210046；2.常州市中醫醫院，江蘇 常州 213002)

五積散源于宋《太平惠民和劑局方·傷寒門》。書中云：“調中順氣，除風冷，化痰飲。治脾胃宿冷，腹脅脹痛，飲食不進及婦人血氣不調，或閉不通，并宜服之。”[1]本方由麻黃、蒼術、當歸、枳殼、肉桂、茯苓、白芍、桔梗、半夏、陳皮、甘草等15味藥組成，功能發表溫中、燥濕化痰、理氣活血，為消除寒、食、氣、血、痰五積之劑。其臨床應用廣泛，涉及多個學科，但其現代藥理研究卻很少，查閱了近10年的文獻，在婦科方面，李淑萍等[2]研究發現五積散可改善多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的胰島素抵抗(IR)，降低血清雄激素，改善排卵。臨床運用五積散發現，可有效降低體質量，減少血清三酰甘油、膽固醇等，推測其可能通過減輕體質量，減低血脂而發揮改善IR的作用。

1 肥胖與IR

肥胖者常有不同程度的IR，生化檢查常有血脂紊亂的表現，根據血脂紊亂的不同基本分為4類，研究發現，僅混合型高脂血癥和高三酰甘油(TG)血癥者存在IR,進一步研究發現TG是IR的獨立變量，兩者呈正相關[3],TG與IR可互相作用，形成惡性循環。首先TG可導致IR，其機制有:高TG血癥可促進TG水解為游離脂肪酸(FFA)，形成高FFA血癥，而高FFA血癥是引發IR的重要因素。1)它可抑制基礎狀態和胰島素刺激后的組織攝取與利用葡萄糖，打破脂肪酸-葡萄糖循環平衡,造成組織對胰島素的敏感性降低。血漿FFA水平升高增加肝糖原異生，促進基礎狀態胰島素分泌并使肝清除胰島素能力下降，造成高胰島素血癥。持續的高胰島素血癥引起組織糖原合成酶活性降低，脂肪細胞葡萄糖轉移酶-4(GLUT4)由胞漿向細胞膜轉移減少引起IR。2)高FFA可使胰島素受體和活性降低，影響胰島素的信號傳導,從而導致IR。其機制可能是通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性,從而抑制胰島素受體底物-1(IRS-1)表達及其活性，導致IR。

肥胖者因脂肪細胞肥大及數量增多，導致其分泌的脂肪因子，如瘦素(leptin)、脂聯素(adiponectin，APN)、抵抗素(Resistin)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、視黃醇結合蛋白4(RBP4)等表達增多或減弱，這些脂肪因子可從多種途徑導致IR。

IR可加重血清FFA水平。正常情況下，胰島素會抑制血漿脂肪三酰甘油酶(ATGL)及HLS活性降低，ATGL及HLS是脂肪分解的主要限速酶，其活性減低抑制脂肪分解，從而降低血清FFA。IR時，內臟脂肪對胰島素不敏感，反而對糖皮質激素和兒茶酚胺等脂解激素的敏感性增強，從而使FFA增加。

故通過減少血脂水平、減少脂肪組織、減輕體質量等方法可提高胰島素敏感性，減輕IR，從而阻止其導致的代謝綜合征及多囊卵巢綜合征的發生、發展。

2 五積散與調節血脂、減輕體質量

肥胖者因其臨床常表現為面部油膩不凈、納呆、乏力、易困、舌苔厚膩，女性還表現為月經不調、閉經、不孕等，祖國醫學認為肥胖與痰濕阻滯有密切關系，通過臨床辨證并加入化痰之品常可收到良好的臨床療效。現代藥理研究表明，化痰藥可能通過降低血脂水平，減輕體質量，從而減輕IR。五積散為治療寒、食、血、氣、痰五積之劑。方中陳皮、枳殼、麻黃、蒼術、桔梗、肉桂、茯苓對血脂均有明顯影響，可通過多種途徑降低血脂，減輕體質量。

2.1 減少食物中脂肪酸的吸收，促進脂肪的排泄 飲食不節,食物中攝入過多的脂肪(占總能量的50%時)，可使血漿游離脂肪酸FFA水平增高[4]。陳皮中的橙皮苷抑制胰脂酶活性增加三酰甘油從糞便中排出,從而降低血漿TG水平[5]。桔梗皂苷類能抑制脂肪酶活性，抑制脂肪吸收，從而降低血脂。還可通過增加膽固醇排泄，降低肝內膽固醇含量[6]。厚樸、蒼術、陳皮可促進胃排空及腸推進功能,減少食物在胃腸中停留的時間，從而減少食物中脂肪的吸收。其中，厚樸在離體實驗中對胃腸也有促進作用，而陳皮在離體實驗中無促進作用，僅在整體實驗中有促進胃排空和腸推進作用。推測它們的作用部位不同。

2.2 增加胰島素敏感性，保護胰島β細胞 IR與FFA可互相影響,故增加胰島素敏感性，改善IR，可降低血脂水平。長期高FFA對胰島β細胞有毒害作用，最終導致胰島β細胞減少,血清胰島素減少。研究發現方中某些中藥有胰島素增敏及保護胰島β細胞的作用。

桔梗可通過增加葡萄糖載體-4-蛋白的含量,促進胰島素的信號傳導而改善胰島素抵抗，降低肥胖大鼠血清胰島素含量，增加胰島素的敏感性。肉桂中的肉桂多酚類物質通過以下3個方面發揮降脂作用：1)能抑制糖原合成酶激酶3β，抑制胰島素受體脫磷酸作用，提高胰島素的敏感性。2)肉桂提取物具有阻止誘生型-氧化氮合酶的基因表達，繼而阻止NO產物的生成，從而保護胰島β細胞，增加血清胰島素的含量。3)清除自由基，抗脂質過氧化。麻黃中的L-麻黃堿可使萎縮的胰島再生，恢復分泌功能，增加血清胰島素含量,麻黃還具有胰島素樣活性，能促進葡萄糖轉化的脂肪合成，抑制脂肪分解的作用，從而發揮降脂作用。甘草黃酮可通過降低瘦素及TFN-α水平，而改善IR[7]。甘草甜素可抑制前脂肪細胞增殖和分化，促進細胞內脂肪分解，降低脂肪細胞內TG存儲,發揮減肥的作用[8]，從而降低IR。

2.3 調整激素水平，減輕體質量 性激素尤其是雌激素對人體血脂的代謝已經很明確，卵巢切除的大鼠其血清雌激素較對照組有顯著下降，TG明顯升高，給予雌激素后可明顯降低TG水平，其機制可能是提高了胰島素的敏感性，促進了脂肪的分解。同時雌二醇能降低神經肽Y的含量，抑制食欲而調節血脂，減輕體質量[9]。另現代研究[10]發現，高泌乳素血癥也可引起肥胖，其機制可能是泌乳素影響脂肪因子的釋放及引起食欲增加所致。

方中當歸、川芎、芍藥及白術含有雌激素活性[11]，增加體內雌激素水平。臨床用藥發現重用白芍可降低血清泌乳素水平，而小劑量則無此作用[12]。動物實驗通過芍藥與甘草合用發現其降泌乳素的作用機制是通過刺激腦垂體前葉的多巴胺受體，提高受體結合力，從而抑制泌乳素的分泌[13]。

綜上所述五積散可通過多種途徑影響體內血脂代謝，減輕體質量，改善IR，從而防止其后續疾病的發生和發展。但本文只是通過方中單味中藥來加以推測其可能的作用機制，對于其組方后所產生的化學變化及對人體的影響仍缺乏相關的研究，有待于后世學者進一步研究。

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