少腹逐瘀湯治療原發性痛經的機制研究

葉宇齊,王佩娟

(1.南京中醫藥大學,江蘇 南京 210029;2.江蘇省中西醫結合醫院,江蘇 南京 210028)

少腹逐瘀湯載于清代王清任的《醫林改錯》,為治療寒凝血瘀證的代表方之一[1]，具有活血祛瘀、溫經止痛功效。現常用于治療原發性痛經，寒凝血瘀證。少腹逐瘀湯源于四物湯，為四物湯加減變化形成的類方之一。現代醫學研究發現少腹逐瘀湯可通過以下環節緩解疼痛、治療痛經。

1 抑制COX-2酶活性而降低PGF2α

痛經的發生主要與經期子宮內膜前列腺素(PG)含量增高有關，前列腺素是一類化學結構相似，具有廣泛生理活性的不飽和脂肪酸，其含量極微，而活性極強。實驗發現痛經患者子宮內膜中PGF2α含量增高是造成痛經的主要原因。PGE2與PGF2α在月經周期中的不同階段，兩者含量呈周期性變化,在黃體期PGE2的含量比PGF2α高，而月經期則相反[2]。經期痛經患者子宮內膜、外周血及腹腔沖洗液中PG濃度顯著高于正常婦女[3]。PGF2α促使子宮平滑肌收縮，子宮血流量減低，致子宮缺血缺氧，酸性代謝產物堆積而出現痛經。PGF2α和PGE2是花生四烯酸脂肪酸(AA)的衍生物,在其生成過程中環氧化酶(COX)又稱前列腺素合酶(PGs)，即AA合成各種內源性PG過程中的限速酶，亦參與調節痛經的發生。COX有COX-1和COX-2兩種同功酶，其中COX-2為誘導酶，受到炎性因子等介質誘導后即大量產生，并促使合成大量前列腺素,引起炎癥反應[4]。研究報道COX-2在原發性痛經的發生過程中發揮著主導作用。

張暢斌等[5]在對四物湯及其各衍化方機制的研究中,證實四物湯及其各衍化方對痛經有明確的抑制作用。劉東等[6]在對桃紅四物湯治療原發性痛經實驗研究中,提示該方抗痛經作用與其降低子宮組織中PGF2α含量和提高內源性鎮痛物質β-EP含量有關。在此研究的基礎上，華永慶等[7]從原發性痛經發病的病理環節入手,通過COX-2酶抑制活性實驗發現芩連四物湯、少腹逐瘀湯及香附四物湯對COX-2酶抑制作用顯著增強，可見，少腹逐瘀湯可通過抑制COX-2酶，進而減少PG的生物合成，緩解PG引起的子宮痙攣性收縮，從而在痛經的治療中發揮重要作用。

2 升高子宮組織中NO水平，降低細胞內鈣離子水平

現代研究[8]證明，一氧化氮(NO)、鈣離子(Ca2+)水平和痛經有關。NO是一種新型的神經遞質，尤其是在痛覺調制過程中參與外周及中樞水平的痛覺調制。NO在體內合成，在Ca依賴的生理性調節酶NOS作用下,精氨酸水解再氧化成瓜氨酸和NO，任何引起Ca內流的因素都可激活NOS合成NO。NO能激活鳥氨酸環化酶，可使局部血管擴張，抑制血小板聚集,并使平滑肌細胞舒張。研究[9]表明,NO通過減少血管內皮細胞表達黏附分子而減少中性粒細胞—內皮細胞的黏附。眾多研究表明,NO可以抑制自由基誘導的脂質過氧化而減少子宮肌肉再灌注損傷，組織細胞NOS的含量增高可以有效提高體內NO的含量,從而通過NO的作用對子宮缺血—再灌注損傷引起的痛經起到良好的保護作用。也有研究[10]表明NO參與外周及中樞水平的痛覺調治。

痛經時，子宮發生缺血—再灌注損傷，使大量Ca2+進入細胞內，細胞內Ca2+超載引起細胞的能量耗竭，細胞膜受損，還可以導致子宮肌痙攣，從而引起痛經，故Ca2+和痛經的發生有著重要關系。

現代研究[11-12]表明，當歸油類及粗多糖類成分能顯著抑制催產素所致痛經小鼠扭體反應，升高子宮組織中NO水平，降低鈣離子水平，川芎中的川芎嗪可阻止心肌細胞核Ca2+的異常內流，川芎哚有明顯的鎮痛作用[13]。段金廒課題組圍繞四物湯及其類方治療婦科血瘀證痛經的物質基礎及配伍規律進行了大量的實驗研究，朱敏等[14]“四物湯及其組方藥對與藥味對小鼠原發性痛經模型的影響”研究中，評價基本方四物湯及其組方藥對、藥味對此模型的干預作用，得出四物湯組方藥對、藥味能不同程度地減少痛經模型小鼠的扭體反應次數，降低子宮組織中Ca2+含量，提高NO水平的結果。

3 改善卵巢功能，調節異常的激素水平

原發性痛經的發生與激素間平衡失調有關，有人通過對正常人與原發性痛經患者的比較發現,痛經婦女黃體晚期雌激素水平顯著高于對照組，提示雌激素可能對PGs分泌有刺激作用，抑或是對PGs的分解有抑制作用，子宮內膜PGs的異常合成可能與雌激素過高有關。

禹良艷等[15]在“四物湯及其組成藥對對大鼠卵巢顆粒細胞增殖的影響”中得出結論：四物湯有顯著促進卵巢顆粒細胞增殖的作用。因而少腹逐瘀湯能夠促進卵巢顆粒細胞的增殖，可能是其調節機體性激素生成的重要機制。宿樹蘭等[16]在“少腹逐瘀湯對寒凝血瘀大鼠模型血液流變性及卵巢功能的影響”中指出：寒凝血瘀模型大鼠卵巢功能發生改變，血清E2明顯升高,P明顯下降，這一病理變化與痛經相一致，少腹逐瘀湯可調節卵巢的內分泌功能,降低了血清中E2水平，并升高了血清中P水平，可能為其臨床治療痛經的途徑。

4 影響血液流變學指標，使血液循環暢通

寒凝血瘀證則是由寒邪入于血分而致，多系素體腎陽不足，寒邪內生，或因常處于寒濕環境損傷陽氣，而致體內陽氣不足，失其溫煦、推動的作用而致瘀。

研究[17]認為血液改變，主要是血液有形成分及血液變形與流動學的改變，影響血液黏度的各種因素中一種或數種增高，均可使血液黏度增加、循環減慢，局部缺氧而疼痛。其中全血黏度、紅細胞壓積、紅細胞變形性對于血瘀證的診斷具有代表性及較好的區分能力[18]。血小板聚集性、黏附性的異常與血瘀證的相關性已普遍公認[18]。

華永慶等[7]在研究中發現少腹逐瘀湯對體外血小板聚集有較強的抑制作用，與其臨床用于血瘀明顯兼血虛型痛經及其養血活血、逐瘀功效相一致。宿樹蘭等[16]在“少腹逐瘀湯對寒凝血瘀大鼠模型血液流變性及卵巢功能的影響”中發現少腹逐瘀湯能改善寒凝血瘀大鼠全血黏度、血漿黏度、血沉、紅細胞壓積。說明少腹逐瘀湯的活血化瘀作用可以使患者的微循環狀態發生改善，從而使沖任疏通，經血流暢。

5 調節機體免疫功能

“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”。由此可見正氣即一切抗病能力與現代醫學中免疫功能有著極為相似的內涵[19]。研究認為免疫反應異常是氣虛血瘀證發生、演變的病理機制。劉雅等[20]在對氣虛血瘀證大鼠現代醫學表征及免疫功能的研究中，發現T淋巴細胞是人體免疫系統的重要組成部分，模型組大鼠CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞計數均減少,提示了在大鼠氣虛致瘀的動態過程中存在著T淋巴細胞數量的減少和功能障礙。原發性痛經臨床以血瘀證多見，可見，氣虛血瘀所致痛經發生的動態演變過程中存在以T細胞亞群變化,主要是CD8+T細胞數量減少、T細胞轉化能力下降以及腎上腺重量改變引起的HPA軸免疫調節功能異常的免疫功能失衡。

研究發現，四物湯能改善造血系統功能,升高血虛證小鼠骨髓有核細胞數及骨髓DNA量[21],提高CD34+細胞在骨髓有核細胞中的比例，顯著升高血虛證小鼠或輻射小鼠骨髓造血組細胞集落形成單位數量[22]，提高正常小鼠的脾臟和胸腺指數[23]，對抗輻射和環磷酰胺所致的免疫器官脾臟和胸腺重量降低[24]。可見，四物湯及其類方的物質基礎阿魏酸，芍藥苷，川穹嗪等活性成分，均不同程度表現出免疫調節作用，其機理與促進骨髓造血、增加免疫細胞活性以及促進免疫分子分泌有關。

綜上所述，少腹逐瘀湯方中以小茴香、炮姜、官桂溫經散寒，五靈脂、蒲黃、赤芍、延胡索、川芎、當歸活血化瘀，赤芍能散邪，行血中之滯，五靈脂能通利血脈散瘀血，蒲黃有活血止血作用，香附具有理氣解郁，調經止痛之效，川芎辛香行氣，既能活血祛瘀以調經，又能行氣開郁而止痛，牛膝除可以活血之外，可引血下行，引藥直達病所，而活血行氣之品易傷氣血，故以白芍養血調經，縱觀全方功在溫經活血，使瘀去痛消。現代醫學認為，方中有效成分可以通過抑制COX-2酶活性而降低PGF2α；升高子宮組織中NO水平，降低鈣離子水平；改善卵巢功能，調節異常的激素水平；影響血液流變學指標;調節機體免疫功能等5個方面有效治療原發性痛經，但具體是何種活性物質發揮怎樣的生物學作用，至今仍未闡明，對少腹逐瘀湯復方的作用機制和分子機制的研究仍待深入，需基于中藥化學、中藥基因組學和蛋白組學理念，利用生物芯片和生物信息學技術，結合現代分子生物學研究手段，尋找中藥復方的復合靶標，以求科學詮釋中藥的作用機制。

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