茶多酚的抗炎研究進展＊

孫海嵐 綜述，楊 劍審校

（第三軍醫大學大坪醫院營養科，重慶400042）

茶多酚的抗炎研究進展＊

孫海嵐 綜述，楊 劍△審校

（第三軍醫大學大坪醫院營養科，重慶400042）

炎癥；茶多酚；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；炎癥因子

茶是世界上消費量最大的飲料，茶葉中包含了大量生物活性的多酚黃酮類化合物——茶多酚（GTP）。已有研究證實，GTP具有很強的抗氧化、抗腫瘤、保護心血管等生物學活性和藥理效應［1］。近年來，研究發現GTP還具有很強的抗炎作用，其通過減少細胞因子生成、降低促炎因素等方式抑制炎癥發生或減輕炎癥程度。本文就GTP對機體抗炎效應的相關研究作一綜述。

1 GTP的組成與特性

GTP是兒茶素類、黃酮及黃酮醇類、花色素類、酚酸及縮酚酸類等多酚復合體的總稱，約占茶葉干質量的20%～30%。其中，兒茶素類化合物是茶葉的主要活性成分，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯［（－）epigallocatechin－3－gallate，EGCG］、表兒茶素沒食子酸酯［（－）epicatechin－3－gallate，ECG］、表沒食子兒茶素［（－）epigallocatechin，EGC］、表兒茶素［（－）epicatechin，EC］等，以EGCG含量最高，生物活性最強［2］。GTP作為一種天然抗氧化劑，能夠清除體內活性自由基，其多種生物學活性均與抗氧化活性密切關聯。GTP還具有安全性較高、不良反應較小等優點。

2 GTP與機體炎癥

2.1 GTP與創傷 研究發現GTP對膿毒血癥具有明確的保護作用。在脂多糖（LPS）誘導的動物模型中，GTP可以有效阻斷內毒素誘導的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）產生，改善膿毒癥動物模型的血流動力學狀態，降低內毒素致死率。更為重要的是多酚類物質在膿毒癥剛開始侵犯的幾個小時內就可能發揮作用。其機制最主要是抑制核轉錄因子（NF－κB）活性，抑制iNOS、黏附分子以及TNF－α的表達水平，從而減輕膿毒癥的臨床結局［3］。在缺血再灌注肝損傷模型中，預先給予綠茶提取物能夠明顯降低血清白細胞介素（IL）－6、細胞間黏附分子－1和磷酸化IκBα表達水平，改善肝壞死與多形核白細胞浸潤［4］；Di Paola等［5］發現綠茶提取物還可以有效降低酵母多糖誘導的非膿毒性休克；國內學者也發現EGCG能夠促進小鼠皮膚傷口愈合，抑制損傷部位的IL－1β表達，對表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌等3種常見革蘭陽性和陰性菌具有明顯抑制作用，提示EGCG通過其抗炎作用對小鼠皮膚傷口的愈合產生影響［6］。

2.2 GTP與心血管炎癥 炎癥在動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生、發展中具有重要作用。研究發現GTP在心血管炎癥中發揮了重要調節作用。Ramesh等［7］研究發現，給予大鼠致動脈粥樣飲食與EGCG（100mg／kg）喂養45d后，能夠明顯抑制C反應蛋白（CRP）表達水平，降低紅細胞沉降率、總白細胞數等多種炎癥血液學參數，提示EGCG能夠通過抑制炎癥發生從而阻礙動脈粥樣硬化的形成。在對心臟的作用中，GTP在大鼠體內能夠有效抑制LPS誘導的慢性炎癥所導致的心肌纖維化與免疫反應，降低LPS誘導的體內TNF－αmRNA表達增強與白細胞數目增加［8］；調節心肌中與炎癥相關的如TNF－α、IL－6等諸多炎癥因子的表達，提高抗炎癥蛋白表達水平等，從而抑制慢性炎癥對心臟的損傷［9］。進一步研究發現，GTP在心肌缺血、動脈粥樣硬化等多個動物模型中表現出的對炎癥誘導的心室與血管重塑的調節作用，與其對NF－κB等多個炎癥因子的調節關聯［10］。

2.3 GTP與腸道炎癥 多項研究均證實，GTP對腸道炎癥具有明確抑制效應。Kim等［11］研究發現，GTP對糖酐酯誘發的急性結腸炎具明顯的抑制效應，該作用依賴于對致炎炎癥因子的抑制作用。有研究在小腸上皮細胞炎癥模型中，發現EGCG對IL－6、IL－8的過多分泌分別降低50%、60%，但對其 mRNA水平沒有影響，推測EGCG通過轉錄后調節的機制對炎癥基因進行調控［12］。有研究發現，綠茶提取物有效緩解IL－2缺陷小鼠體內的炎性反應，抑制TNF－α和IFN－γ過量分泌，降低嚴重結腸炎的發生率。該結果在IEC－6小腸上皮細胞的體外實驗中也得到了證實。在其他研究中還發現了GTP對腸道炎癥的其他作用，如GTP能夠有效降低化療藥物引起的腸毒性，降低了巨噬細胞炎癥蛋白－2、髓過氧化酶活性等［13］。

2.4 GTP與骨關節炎癥 研究發現，GTP可以有效抑制骨關節炎癥，尤其是在慢性關節炎癥的抑制中具有重要意義。GTP能夠有效抑制在關節炎癥與關節破壞中起重要作用的多個酶的活性與相關信號轉導，從而在關節炎的發生、發展中發揮保護作用［14］。在LPS誘導的慢性炎癥中，GTP能夠通過抑制TNF－α表達水平，從而對大鼠骨微觀結構進行有效保護作用，提高了骨強度［15］。EGCG可以有效抑制類風濕性關節炎滑液的成纖維細胞中TNF－α介導的 MMP－1和 MMP－3表達增強效應［16］。EGCG 能夠有效抑制 TNF－α誘發的 ERK1／2、p38、JNK等激酶的磷酸化水平以及AP－1轉錄因子的結合能力等［16］；或者抑制IL－1β誘導的 MAPK激活，如抑制IL－1β誘導的JNK磷酸化，從而在骨關節炎軟骨細胞的保護中發揮作用。2. GTP與其他器官炎癥 研究還發現，GTP在機體其他組織器官也具有顯著抗炎效應。在LPS誘發的急性肺部損傷動物模型以及LPS激活的巨噬細胞中，EGCG抑制了TNF－α和MIP－2產生，降低了ERK1／2和JNK的磷酸化水平，還降低了肺部中性白細胞聚集等［17］。GTP在鼻成纖維細胞、支氣管上皮細胞中有效抑制促炎因子IL－1β刺激產生的IL－8的產生［18］。EGCG通過抑制iNOS與 TNF－α表達，從而抑制LPS對小神經膠質細胞的活化與多巴胺能神經元損傷。在小鼠狼瘡性腎炎模型中，EGCG通過提高腎臟核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低腎臟氧化應激、NF－κB活性、減少IL－1β和IL－18表達，提高脾臟 T細胞活性等［19］。

3 GTP的抗炎機制

3.1 對NF－κB轉錄活性的抑制 NF－κB的轉錄活性與眾多炎癥因子的表達與分泌密切關聯。研究證實GTP能夠通過有效NF－κB的轉錄活性，從而發揮其抗炎生物學效應。在小鼠腹膜巨噬細胞與巨噬細胞株中，EGCG能夠通過抑制LPS激活的MAPKp38信號途徑，從而抑制IκB的降解以及NF－κB的激活，進 而 降 低 IL－12 的 表 達［20］。Singh 等［21］研 究 發 現，EGCG可以通過降解IκB，抑制NF－κB活性，從而抑制IL－1β誘導的炎癥反應。另外，EGCG還可以通過抑制TNF－誘導的IκB激酶的激活及隨后的IκB／NF－κB信號途徑的激活，抑制TNF－誘導的致炎因子IL－8表達水平，從而抑制促炎細胞因子激活內皮細胞后的細胞黏附［22］。

3.2 TLRs信號途徑 Toll樣受體（TLRs）信號途徑與機體炎癥反應密切相關。研究發現，GTP能夠有效抑制TLRs信號途徑，發揮抗炎效應。Youn等［23］發現，EGCG可以調節TLR下游MyD88和TRIF依賴的信號途徑，進而抑制隨后的炎癥靶基因表達。EGCG還可以通過層粘連蛋白受體分別抑制TLR2與TLR4信號途徑，如EGCG通過其受體抑制肽聚糖（PGN）誘導的TLR2信號途徑，進而抑制PGN誘導的促炎癥介紹因子的產生與MAPK的激活；EGCG通過層粘連蛋白受體抑制TLR4信號，從而抑制LPS誘導的下游信號的激活等［24－25］。

3.3 高遷移率族蛋白1（HMBG1） HMBG1在受損細胞中分泌釋放，激活多種免疫細胞發揮系列炎癥反應，被認為是感染與創傷誘發炎癥的有效靶點。在內毒素刺激的巨噬細胞中，EGCG可以有效刺激細胞自噬效應，降低細胞質HMGB1表達水平。致死劑量LPS作用后，EGCG能夠阻斷HMGB1釋放，緩解LPS誘發的內毒素血癥，降低了死亡率。其可能機制為，降低了致死性膿毒血癥中HMGB1等促炎因子全身積累，預防了內源性HMGB1在巨噬細胞表面的聚集，從而抑制HMGB1介導的炎癥反應。因此，EGCG對HMGB1的抑制作用可能在保護致死性內毒素血癥和膿毒癥中發揮了重要作用。

3.4 其他機制 GTP還可以通過多種途徑發揮抗炎活性，通過直接結合促炎化學增活素，限制其生物活性，抑制炎癥細胞募集；抑制組胺產生酶與組氨酸脫羧酶，作用于組胺產生細胞，改變其生物效應；降低單核細胞MCP－1表達水平，抑制整合素β1的激活；抑制中性白細胞彈性蛋白酶，抑制激活的中性白細胞凋亡，抑制趨化因子誘導的中性粒細胞趨化等作用，從而發揮其抗炎生物學效應。

4 小 結

綜上所述，GTP在抑制炎癥發生或減輕炎癥程度中具有重要生物學活性與藥理學價值。GTP通過多種分子信號途徑減少細胞因子生成、降低促炎因素，進而在機體中多個重要器官組織中發揮其抗炎效應。對GTP及其主要生物活性成分EGCG的進一步研究將有助于全面了解GTP的抗炎功能，將對炎癥中的機體保護效應具有重要意義。

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國家重點基礎研究發展規劃項目（2012CB518102）；全軍醫學科技“十二五”科研重點項目（BWS11J038）；創傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室項目（SKLZZ201005）。 △

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2012－06－09

2012－08－22）

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