TGF-β1/Sm ad信號傳導通路與肝纖維化

呂 濤（綜述），姚希賢（審校）

（1.浙江省杭州市第一人民醫院消化內科，浙江杭州 310006；2.河北醫科大學第二醫院消化內科，河北省消化病研究所，河北石家莊 050000）

·綜 述·

TGF-β1/Sm ad信號傳導通路與肝纖維化

呂 濤1（綜述），姚希賢2（審校）

（1.浙江省杭州市第一人民醫院消化內科，浙江杭州 310006；2.河北醫科大學第二醫院消化內科，河北省消化病研究所，河北石家莊 050000）

肝纖維化；TGF/Smad，信號轉導；綜述文獻

肝病為我國高發病，肝纖維化是各種損傷引發慢性肝病、肝硬化、肝癌的共同病理基礎和必經階段［1］，其病理學特征為肝臟細胞外基質（extra cellular matrix，ECM）的過度沉積。肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化、增殖是其發生的主要細胞學基礎［2］，HSCs活化后可分泌大量ECM沉積于肝臟。各種刺激因子作用于HSCs后，通過受體介導的信號傳遞系統啟動核內DNA的復制、轉錄及表達，實現HSCs的活化、增殖。轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是目前公認最重要的致纖維化細胞因子［3］。活化后的HSCs又可自分泌TGF-β1，形成級聯環狀放大式反應［4］。以下就HSCs活化中TGF-β1及其下游Smads信號傳導通路做一總結。

1 轉化生長因子-β家族（transform ing grow th factor-βs，TGF-βs）

1.1 TGF-β：TGF-β超家族是一類具有自分泌、旁分泌作用的細胞因子，由一類結構、功能相關的多肽生長因子亞家族組成，包括至少25種相關蛋白，如TGF-βs、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、活化素（activin）、抑制素（inhibin）、二肽轉運系統蛋白（dipeptide transport system，Dpp）等，發揮調節細胞生長分化、基質形成，機體免疫，損傷修復，腫瘤發生等廣泛生物學作用［5］。目前認為TGF-β1是致肝纖維化最重要的細胞因子［3］，在促進HSCs膠原分泌中發揮主要作用。

就肝臟而言，TGF-βs可由多種實質及間質細胞分泌產生，如肝細胞、內皮細胞、Kupffer細胞、HSCs等。在正常生理狀態下，細胞最初分泌產生的TGF-βs為無活性的前體蛋白分子，隨后進入高爾基復合體內進行加工酶解，被分割為3部分，成熟的TGF-βs、潛在相關肽（latency associated peptide）、TGF-β結合蛋白。其中，成熟TGF-βs與相關肽以非共價鍵結合共同分泌，阻斷了成熟TGF-βs與其相關受體的結合。在多種刺激因子的作用下，成熟TGF-βs與其相關肽分離，形成25 000的成熟分子。這種活性型的TGF-βs可與其受體特異性結合，發揮生物學效應。

1.2 TGF-β受體（TGF-beta Receptors，TβR）：TGF-β1必須與靶細胞表面高親和力的TβR結合后才能發揮生物學效應。細胞表面存在3種類型的TβR（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型），其結構相似，分為膜外區（細胞因子結合區）、跨膜區（疏水氨基酸富有區）、膜內區（信號轉導區）。TβR特點如下。①膜外區富含半胱氨酸。②Ⅰ、Ⅱ型受體跨膜區含絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）蛋白激酶結構域，具有信號轉導所必需的Ser/Thr蛋白激酶活性。③Ⅰ型受體的胞漿近膜區存在一特異的、高度保守的富含絲氨酸（Ser）和甘氨酸（Gly）的結構域，含有獨特的SGSGSG序列，稱為GS區，是受體激酶活性的作用區域。TβR的激活模式為TβRⅡ處于自動磷酸化狀態，當Ⅱ型受體與TGF-βs結合后（在TβRⅢ的輔助作用下），其蛋白激酶活性催化Ⅰ型受體GS區Ser和Thr殘基迅速磷酸化，并與Ⅱ型受體形成信號復合體（TGF-β-TβRⅡ-TβRⅠ），進一步磷酸化下游信號分子（Smad蛋白家族成員），將TGF-βs的生物學信號由細胞漿轉入細胞核內。

1.3 TGF-β生物學功能：在人體的結締組織、肝、腎、肺、腦、皮膚、肌肉等組織內都有TGF-βs的表達。TGF-βs具有調節免疫、胚胎發育、細胞分化、ECM形成等多種作用。TGF-βs在炎癥早期具有免疫刺激功能，可募集炎癥細胞；在炎癥中后期具有免疫抑制效應，可抑制TH1細胞亞群的激活與分化，抑制白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）和干擾素-γ（interferon-r，IFN-r）等炎性細胞因子的分泌。TGF-βs可直接刺激血管內皮細胞和血管生成。同時，TGF-βs是ECM合成與降解失平衡、導致組織纖維化的最重要調節因子，多種器官的纖維化、硬化都與之關系密切。TGF-βs順序與其Ⅱ、Ⅰ型受體（TβRⅡ、TβRⅠ）結合后，使相應受體特定部位的Ser依次被Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，形成活性異源復合體（TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ），進一步磷酸活化下游信號傳導分子Smads，將生物學信號傳導入細胞核。

2 Smad蛋白家族

2.1 Smad的發現與結構：1995年，Sekelsky等［6］在研究果蠅體內一種TGF-β超家族細胞因子Dpp的信號傳導時，發現一種新的Dpp下游信號轉導分子Mad（Mothers against dpp）。隨后有學者［7］又在尼采蠅及脊椎動物中陸續發現類似的系列信號轉導分子。因此Derynck等［8］建議將參與TGF-β信號細胞內傳導的、不同動物和人的相關蛋白統一命名為Smad信號蛋白家族，即TGF-β下游信號傳導分子的統稱，是將TGF-β信號從胞質傳導到細胞核的中介分子。

Smad蛋白一級結構分為3個功能區，分別為氨基端（N端）的MH1（Mad homology 1）區、中間的連接區（L區）、羧基端（C端）的MH2（Mad homology 2）區。3個功能區各有其特定的生物學功能。MH1區具有DNA結合活性，是Smad進入細胞核內與靶基因結合的主要部位。L區激活轉錄活性，增強C端MH2區TβRⅠ依賴性磷酸化，導致Smad與其他信號傳導通路的交互作用（cross talk）。MH2區是Smad蛋白與TβRⅠ、TβRⅡ受體結合區域，同時可與細胞核內DNA轉錄因子結合。MH2區域羧基端多含有特殊序列：ser-ser-x-ser（S-S-X-S），是TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶活性磷酸化的主要作用區。Smad 4分子不含有此特殊基序，但其MH2區含有獨特插入區，可能與其在信號轉導中的特殊功能有關。

2.2 Smad的分類與功能：Smad蛋白家族成員目前發現8種，可以分為3類，①受體Smad（R-Smad），包括Smad 1、2、3、5、8。其中，Smad 2、3是TGF-β1的下游受體Smads，R-Smad與TGF-β的活化Ⅰ型受體結合，形成轉錄復合體，與靶基因的特定部位相結合，啟動目的基因的復制和轉錄。②協同Smad（Co-Smad），包括Smad 4。它是R-Smad傳導信號的伴侶，R-Smad必須先與Smad 4結合成異源復合物，才能進到細胞核中，調節轉錄活動。Smad 4不具有R-Smad的特殊結構序列，并不被磷酸化而直接參與TGF-β信號傳導，只對R-Smad的信號轉導起協同作用。但若沒有Smad 4的存在，RSmad 2、3則不能進入細胞核內與靶基因結合，故也有學者［9］認為Smad 4在TGF-β的信號傳導中起到核心性關鍵作用。③抑制性Smad（I-Smad），包括Smad 6、7。可抑制R-Smad的信號傳導作用。Smad 7可以與TβRⅠ牢固結合，且其結合的穩定性強于TβRⅠ與Smad 2、3的結合力，可持續占據活化的TβRⅠ結合位點，競爭性拮抗R-Smad 2、3與TβRⅠ的結合，阻斷依賴TGF-β1的Smad 2/Smad 4復合物的形成，對TGF-β1信號傳導通路起到負調節作用。可見，TGF-β1家族的正負反饋皆由Smad蛋白家族成員調控。抑制HSCs中R-Smad 2、3的表達，增加I-Smad 7的表達，對于阻斷肝纖維化的形成可能具有重要意義。

研究［10］表明，TGF-β1信號刺激在誘導RSmad 2、3 mRNA表達的同時，抑制性I-Smad 7的mRNA表達也被誘導。提示在生理狀態下，TGF-β1的受體后信號傳導可能存在一個自身負反饋調節環路，以維持Smad蛋白家族各成員間作用平衡及內環境穩定。但隨著R-Smad 2、3表達的逐漸增加，I-Smad 7發揮的負調節作用呈現一過性，在一定階段（HSCs活化初期）后的慢性肝損傷階段，I-Smad 7并不能抑制R-Smad 2、3介導的TGF-β1信號轉導作用以及HSCs膠原形成。I-Smad 7對于R-Smad的拮抗作用在HSCs活化早期最為顯著，但在HSCs活化后的中晚期，此拮抗作用明顯減弱甚至消失，這也是肝纖維化病理進程逆轉較為困難的重要原因之一。

3 TGF-β1及Smad信號傳導在肝纖維化形成中的作用

TGF-β1是目前公認最強的致肝纖維化形成因子，也是最強的促膠原形成因子。多種細胞均可合成分泌TGF-β1，如肝實質細胞、HSCs、Kupffer細胞、膽管上皮細胞等，尤其是HSCs。TGF-β1又可通過自分泌和旁分泌方式反作用于HSCs表面的TGF-β1受體，通過TGF-β1/Smad通路刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原大量合成、分泌。同時TGF-β1還可抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的合成，促進基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor ofmatrixmetalloproteinase，TIMP）的分泌，從而使MMP/TIMP失衡，致使大量膠原不能完全降解而沉積。

在肝纖維化啟動階段，各種細胞因子，如TGF-β1、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）主要由Kupffer細胞分泌，這些細胞因子作用于HSCs，使HSCs的基因表型發生改變，HSCs表面各種細胞因子受體表達增加，敏感性增強，使靜止狀態的HSCs進入“致敏狀態”，為肝纖維化的進一步形成提供條件［11］。在肝纖維化的持續階段，除Kupffer細胞、內皮細胞等之外，活化的HSCs自身也分泌TGF-β1、PDGF、EGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）等細胞因子，TGF-β1反過來又進一步激活HSCs，形成自身正反饋放大反應。由此，在自分泌和旁分泌的共同作用下，HSCs大量增殖、活化，ECM大量產生，形成放大環，繼而作用于纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）和前膠原α2（Ⅰ）的基因表達，使作用類似于TIMP的PAI被抑制，α2（Ⅰ）前膠原的產生大大增加。

目前，對于TGF-β1及Smad信號轉導通路在肝纖維化形成、HSCs活化及膠原分泌方面的作用已基本闡明。在各種損傷因子作用下，肝臟內TGF-β1表達大量增加，同時其各型受體也被激活處于“致敏狀態”，TβRⅡ具有自我磷酸化的特性，可自動磷酸化而使自身激活。大量TGF-β1與HSCs表面的活性TβRⅡ結合，進而吸引TβRⅠ，形成信號復合物（TβRⅡ-TGF-β1-TβRⅠ）。活化的TβRⅠ被R-Smad（Smad-2/3）結合，R-Smad MH2區SSXS結構域的特定ser被TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，而后R-Smad與胞膜上的TβRⅠ解離，進入HSCs細胞漿內與輔助型Co-Smad-4結合，二者共同轉移到細胞核內，成為核內活性Smad蛋白低聚體復合物。此活性復合物與核內DNA轉錄因子（包括轉錄激活因子和阻遏因子）結合，活性Smad復合體-DNA轉錄因子最終與靶基因（如前膠原α2（Ⅰ）基因）上的特異增強子結合，形成轉錄復合體，激活目的基因的復制、轉錄，最終導致大量膠原產生，形成肝纖維化。

多種抗肝纖維化物質，作用機制與抑制TGF-β1/Smad信號轉導通路有關。如，訶子酸通過抑制Smad 2、3、4的表達及PAI-1的活化，降低Smad2/3磷酸化和NADPH氧化酶的水平，抑制TGF-β1誘導的Smad活化，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，促進纖維化的消退［12］。紫杉醇可通過抑制Smad 2/3的磷酸化水平，提高Smad 7的表達，阻斷TGF-β1/Smad信號轉導通路，從而減輕肝臟損傷［13］。樺木醇可通過抑制Smad 3的磷酸化，阻斷TGF-β1/Smad信號轉導，從而抑制乙醇誘導的HSCs活化［14］。低分子肝素通過降低TGF-β1及Smad 2/3的表達，發揮抗肝纖維化作用［15］。研究［16］發現，干擾素不僅具有抗病毒作用，同時，可通過抑制Smad 2/3、增加Smad 7的表達，減少HSCs的增殖、活化。在Smad 4敲除大鼠中，四氯化碳、乙醇誘導的肝纖維化明顯減弱，肝癌發生率亦下降［17］。

Smad 2/3與Smad 7在肝纖維化形成中的作用已日益受到關注。在對Smad 3基因敲除小鼠的研究中發現，給予CCl4刺激后引起的急性肝損害中，HSCs的Ⅰ型膠原mRNA只有野生型的42%。對Smad 3基因敲除小鼠的HSCs活化培養顯示，Ⅰ型膠原mRNA只有野生小鼠的73%。進一步研究發現，Smad 3缺陷的HSCs無TGF-β1誘導的Smads復合物生成，及細胞核內轉位產生的轉錄效應。HSCs必須有Smad 3的參與，才能出現Ⅰ型膠原的最適表達，沒有Smads復合物的生成，TGF-β1則無法誘導HSCs轉化、合成膠原和其他ECM成分。動物實驗［18］顯示，在CCl4誘導的肝纖維化各時期中，Smad 3 mRNA的表達無明顯差異。但Smad 7 mRNA的表達呈現明顯的先高后低現象，在肝纖維化初期（即HSCs活化早期）顯著增加，而在后期（即HSCs活化中晚期）卻不斷下降，且逐漸失去對RSmad的抑制作用。如何適當提高HSCs活化后期的Smad 7表達，對于肝纖維化的逆轉可能具有重要意義。目前，有研究［19］發現，一種膜收縮蛋白ELF（embryonic liver fodrin，ELF），在TGF-β1/Smad信號轉導通路中作為Smad3/4的銜接者，調節Smad3/4的定位，可能在該信號轉導通路中發揮重要作用。

目前關于TGF-β1/Smad信號轉導通路，與氧化應激及過氧化產物的關系，及其在肝纖維化HSCs活化增殖中的作用，日益受到關注。韓國學者研究發現，一種從海草中提取的巖藻糖，可通過降低TGF-β1、Smad 3及TIMP-1的表達，增加MMP-9的表達而抑制氧化應激，發揮抗氧化及抗炎作用，繼而減輕ECM在肝臟的沉積，改善肝纖維化［20］。另有學者發現，葡萄籽提取物，可提高大鼠機體的抗氧化能力，抑制炎性細胞因子，降低Smad 2/3磷酸化和NADPH氧化酶的水平，抑制TGF-β1誘導的Smads活化，從而減輕肝損傷［21］。樺木醇、樺木酸提取物可通過抑制HSCs過氧化物的產生和TGF-β1的產生，抑制Smad3的磷酸化［14］。上述研究，為我們從抗氧化、抗炎角度，重新評估TGF-β1/Smad信號轉導通路在肝纖維化及HSCs活化中的作用，提供了思路和依據，提示TGF-β1/Smad信號轉導通路，發揮抗肝纖維化和抑制HSCs作用，可能與多種信號傳導通路存在交叉作用。

4 TGF-β與其他信號轉導通路的交互作用

Smad的間接基因表達調節作用可以通過與有組蛋白乙酰基轉移酶和組蛋白脫酰基酶活性的蛋白相互作用，其中包括與轉錄緊密相關的CTTA結合蛋白（CAAT binding protein，CBP）和p300，它們不僅具有組蛋白乙酰基轉移酶的活性，還可能間接的將RNA聚合酶Ⅱ全酶轉運到啟動子上，CBP和p300可與Smad-2、3、4相互作用，且是大量TGF-β依賴性啟動子轉錄激活所必需的，因CBP和p300與許多轉錄因子存在相互作用，故這一作用機制增加了TGF-β信號通路與轉錄調節因子與其他信號傳導通路的交互作用［22］。

促分裂原活化蛋白激酶系統（mitogenactivated protein kinase，MAPKs）包括細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38、Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK），它們通過上游的激酶激活物，如Ras、轉化生長因子β激活性激酶（transforming growth factorβ-activated kinase，TAK1）、蛋白激酶B、RHO家族GTPase和Smad共同調節其轉錄。MAP激酶通路不僅磷酸化其自身下游轉錄因子C-JUN等，也作用于Smad蛋白，由此構成TGF-β信號通路與MAPK信號轉導通路的作用交連，同時刺激HSCs膠原的形成、分泌，以及HSCs的大量增殖，共同導致肝纖維化。R-Smad在中部連接區被MAP激酶通路磷酸化后激活其轉錄活性，同時可能增強C端MH2區TβRⅠ依賴性磷酸化，以促進通過R-Smad的TGF-β信號傳導。激活的Ras可能通過過度磷酸化中部連接位點而抑制R-Smad的核轉運。RSmad與MAP激酶通路間在TGF-β1和C-JUN啟動子中的調節作用明顯。目前認為，Smad和ERK的相互作用是在轉錄水平連接的。Smad在BMP對成骨細胞分化調節中，與Ras/MAPK/AP-1通路相交聯。Smad信號和MAPK通路間存在交叉作用，故阻斷某種信號傳導通路，不僅可直接阻斷此信號的生物學效應，還可間接影響到其他信號通路，起到效應放大作用。亦有日本學者［23］研究發現，TGF-β1/ Smad信號轉導通路可能與門脈狹窄及特發性門脈高壓有關，具體作用機制及進一步研究尚在進行中。

美國著名肝病學家Friedman［24］曾指出，誰能阻斷或延緩肝纖維化的發生，誰就將治愈大多數慢性肝病。肝纖維化是所有肝損傷慢性化的必經階段，TGF-β1/Smad信號傳導通路是導致肝纖維化的重要途徑。阻斷TGF-β1的生物學信息傳導，調節Smad家族內各個成員的作用平衡，是抗肝纖維化的重要思路之一。

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（本文編輯：劉斯靜）

R575.2

A

1007-3205（2012）06-735-06

2012-01-17；

2012-04-24

呂濤（1976-），女，河北石家莊人，浙江省杭州市第一人民醫院主治醫師，醫學博士，從事慢性肝病發病機制及防治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.050