復發性流產的病因學與治療

劉 曼（綜述），王藹明，商 微（審校）

（中國人民解放軍海軍總醫院婦產科生殖中心，北京 100048）

·綜 述·

復發性流產的病因學與治療

劉 曼（綜述），王藹明，商 微*（審校）

（中國人民解放軍海軍總醫院婦產科生殖中心，北京 100048）

流產，習慣性；病因；治療；綜述文獻

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）病因十分復雜，發生2次或2次以上的流產患者約占生育期婦女的5%［2］。病因主要包括遺傳因素、感染因素、免疫紊亂、內分泌紊亂、子宮解剖結構異常、環境等因素；除此以外，仍有許多RSA的發病原因不明，稱之為不明原因的復發性流產。隨著現代分子生物學的發展，對RSA病因的深入研究將為臨床有效治療該疾病提供理論依據。現將RSA的病因學和治療新進展綜述如下。

1 病 因

1.1 遺傳因素：染色體異常是導致復發性流產和生育畸形患兒的重要原因之一。在流產胚胎中，染色體異常者占的50%，占全部死產嬰的8‰［3］。有不良孕產史患者染色體異常率為2%～10%［4］，比一般人群中染色體異常頻率高很多倍（正常為0.5%～1%）。染色體平衡易位是染色體異常導致女性發生RSA中的最常見病因之一。平衡易位普通人群發生率為1.9%［4］，出現平衡易位的2條非同源染色體基因種類及總數不變，因此對其本身基本無影響。但在減數分裂形成的配子與異性配子形成受精卵時，發生平衡易位的染色體與其同源染色體無法配對或者部分配對而形成染色體畸形導致流產、畸胎或死胎。除平衡易位以外，其他異常還有染色體倒位、染色體嵌合以及環狀染色體等。目前對RSA患者的染色體畸變率尚無統一定論，可能由于設置不同的染色體指征的關系。

1.2 感染因素：宮頸衣原體和支原體感染是引起自然流產的重要原因之一，羅瓊等［5］報道，當孕婦血清解脲支原體（ureaplasma urealyticum，UU）濃度≥104eeu/L時，易發生自然流產，其中解脲支原體毒力最強，因此對于UU陽性孕婦，若UU濃度≥104eeu/L或者Ⅰ型和Ⅳ型UU感染時，應積極治療，預防自然流產的發生。盡管衣原體和支原體感染能夠引起自然流產，但是其是否與復發性流產有關一直存有爭議。近年來相關學者［6］研究表明，RSA患者子宮內膜UU定植增多，表明子宮內膜UU感染可能是導致RSA的原因之一。RSA婦女UU和沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，CT）的感染率比單次自然流產的健康女性要高，提示UU和CT感染與RSA關系密切［7］。此外，UU和CT感染與一些不良妊娠（早產、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破等）也有密切的聯系［8］。因此，支原體和衣原體感染很可能是導致復發性流產的重要原因之一。對于有自然流產史或復發性流產史的患者，應常規做UU和CT的檢查，若發現應根據嚴重程度積極治療。

除支原體和衣原體之外，其他一些致病體如弓形蟲、風疹病毒、麻疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒等也能夠引起自然流產，但目前尚無研究發現他們與RSA有直接關系。

1.3 免疫因素：造成RSA的免疫因素可以分為自身免疫和同種免疫2種類型。自身免疫型中已證實的與RSA關系密切的抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS），在RSA患者中抗磷脂抗體檢出率為10%～16%［9］。抗磷脂抗體可與血管內皮細胞或血小板膜表面的磷脂發生發應，使血小板凝聚而形成血栓，導致胚胎供血不足而發生流產。同種免疫型經研究證實，是因患者夫妻雙方白細胞抗原相容性較強，影響婦女妊娠階段對胚胎父系同種抗原的識別和反應，無法產生足夠的保護性和封閉抗體，從而導致胎兒遭受免疫打擊而流產［10］。目前已知的妊娠期間免疫耐受主要原理包括人類白細胞抗原G的表達上調、Th1升高Th2下降、CD+56和CD+16自然殺傷細胞亞群占優勢、共刺激途徑（CD28/CD86）占優勢、保護性抗體及封閉抗體表達水平上升等，上述一旦任一環節出現問題，胎兒將遭受免疫打擊而流產。

1.4 內分泌紊亂：正常的內分泌水平是維持妊娠的重要條件之一。黃體功能不全（luteal phase defect，LPD）、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退、多囊卵巢（polycystic ovary syndrome，PCOS）、泌乳素（prolactin，PRL）增高會影響到丘腦-垂體-卵巢軸從而進一步影響到孕激素的分泌，最終導致流產的發生，這一比例約占全部RSA患者的25%～39%［11］。其中RSA患者中發生LPD的患者可達25%～69%［12］，存在PCOS的占到35%～57%。此外PRL的升高可使黃體期縮短，甲亢、亞甲狀腺功能亢進以及甲狀腺功能減退均可導致流產。亞甲亢發生RSA的概率要高于甲亢發生RSA的概率［13］。1.5 子宮解剖結構異常：子宮畸形可使胎兒生長受限，并且對妊娠時血管的形成造成影響。RSA患者中8%～15%存在子宮畸形。其中有隔子宮和雙角子宮2種子宮畸形與流產關系最為密切，特別是

有隔子宮，與60%RSA有關［14］。有隔子宮之所以能導致RSA，主要由于其宮腔狹小、宮腔內環境不良影響受精卵著床、以及供血不足等原因。子宮頸功能不足也可導致RSA。除此以外，能夠導致RSA的子宮畸形性疾病還包括苗勒管畸形、子宮肌瘤、乙烯雌酚（diethylstibestrol，DES）綜合征（乙烯雌酚致子宮畸形）等。

1.6 環境因素：目前已知的可能導致流產的環境因素多種多樣，如吸煙、微波、咖啡、重金屬、X線片、超聲波、飲酒、有害氣體、麻醉藥物等。臥床不會影響RSA的發生率，適度的體育鍛煉也不會增加自然流產的風險。

2 復發性流產的治療

2.1 染色體異常：目前尚無治療方法，對此類患者應當進行生育指導，避免反復流產對其造成的身心傷害。隨著體外受精和胚胎植入技術的發展，可采用供體精子和（或）卵子的方式解決其生育問題。

2.2 感染因素：支原體、衣原體及弓形蟲感染導致的RSA患者，可給予紅霉素、青霉素或強力霉素進行治療，患者處于妊娠期間時可選用較安全的青霉素或紅霉素，不可選用四環素類的能夠對胚胎產生不良影響的強力霉素。對于風疹病毒、單純皰疹病毒以及巨細胞病毒等，由于此類病毒感染人體后大部分處于潛伏感染和亞臨床感染狀態，當個體免疫力下降時進入臨床感染階段，對這些病毒可采用抗病毒藥物進行治療。

2.3 免疫治療：對于主動免疫型RSA患者，若確診為APS者可采取妊娠階段注射肝素和口服小劑量阿司匹林（25mg/d）的方法對抗血栓形成的辦法預防流產發生，其成功率可達75%以上，而未經治療的患者組其成功率＜50%［15］。對于同種免疫型RSA患者，目前較常用的方法是提取患者配偶或第三個體淋巴細胞進行皮下注射（每次注射淋巴細胞的數量為100×106，孕前免疫4次，孕后免疫4次，每次間隔3周），誘導產生封閉抗體從而抑制母親和胎兒之間的免疫排斥，研究證實該方法對于該型RSA患者治療效果明顯［16］。

2.4 內分泌治療：首先通過內分泌檢查確診為黃體功能不全，導致流產的原因是孕激素的水平無法維持正常的胚胎發育、蛻膜以及胎盤形成，此類RSA患者可采用激素替代療法，即補充黃體酮。應用孕酮（陰道栓劑，25mg，2次/d，排卵后第3天開始至妊娠8～10周，或口服粉化孕酮、肌內注射黃體酮等）。經上述治療后60%～70%患者成功妊娠并分娩；對于高泌乳素RSA患者給予溴隱亭口服（2.5mg，1次/d），效果顯著；高雄激素血癥的RSA患者應用螺內酯治療；甲狀腺功能底下的RSA患者給予甲狀腺素治療；對于甲亢的RSA患者主要控制其甲亢狀態，目前尚無較好的治療方法。上述RSA患者，無論屬于哪種或哪幾種激素分泌紊亂，必須等到治療達到內分泌正常后方可再次受孕。

2.5 解剖異常：子宮解剖結構異常確診后一般通過宮腔鏡手術切除子宮隔進行治療，通過近年來的臨床實踐證實該術效果令人滿意，80%患者進過手術矯正后得到正常妊娠和分娩［17］。手術的適應證如下。①原因不明的不孕癥者；②有≥2次自然流產史者；③準備行輔助生殖者［18］。對于宮頸機能不全引起RSA的患者可在妊娠12～18周行宮頸內口環扎術進行治療［19］。因子宮肌瘤導致RSA的患者，若肌瘤為單發或數量不多者可行肌瘤剜出術，切除大的肌壁間肌瘤（＞5cm）后流產率會降低［20］。

2.6 不明原因的復發性流產治療：常規檢測以及排除已知常見病因后，對于仍不能確定病因的復發性流產的患者應該檢測蛋白S、蛋白C、凝血因子G20210A的突變、凝血因子Ⅴ基因Leiden突變、抗凝血酶原Ⅲ及凝血因子Ⅻ活性的缺陷［21］。但遺傳性血栓形成傾向疾病是否會導致RSA的發生目前尚未明確，因此不常規檢測。目前主要采用主動免疫療法治療原因不明的RSA；治療方法類似于主動免疫型RSA患者的治療。療程結束后鼓勵患者在3個月內妊娠，如果妊娠成功，應立刻再進行1個療程治療；如3個月后仍未妊娠，應在排除不孕癥的情況下重新進行1個療程的主動免疫治療。

總之，復發性流產是一種病因復雜，多因素參與的疾病。遺傳、感染、免疫、內分泌、子宮解剖結構的異常都能導致RSA的發生。因此，對于RSA患者，臨床工作者需要系統全面地對患者進行檢查，盡可能得明確病因，對癥治療。此外，對于RSA的治療水平雖已有顯著提高，但更好的治療方法仍需進一步研究和探討，以尋求RSA特異的治療方法，造福廣大患者。

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（本文編輯：趙麗潔）

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A

1007-3205（2012）06-0742-03

2011-11-15；

2012-03-07

北京市科委首都市民健康培育項目（Z111107067311054）

劉曼（1985-），女，蒙古族，內蒙古通遼人，中國人民解放軍海軍總醫院醫學碩士研究生，從事生殖內分泌疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：shang.wei@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.052