內臟脂肪素的研究進展

孟鴻瓊

（昆明市延安醫院干部科，云南 昆明 650051）

脂肪組織不但是儲存能量的器官，而且還是一個功能旺盛的內分泌器官，能分泌瘦素（Leptin）、脂聯素(Adiponectin)、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis Factor-α；TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin6；IL-6）、網膜素（Omentin）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）和新近發現的抵抗素（Resistin）、內脂素（Visfatin）、Apelin等，稱為脂肪細胞因子，具有影響胰島素敏感性和血糖穩態作用，參與機體能量代謝、炎癥反應、免疫功能等調節過程。脂肪因子分泌失調將引起多種代謝紊亂，與肥胖、糖尿病、冠心病、高血脂、高血壓、炎癥等密切相關。脂肪內分泌學現已成為內分泌學的一個新的領域，其中研究較為深入的是Visfatin與胰島素抵抗或胰島素敏感性的關系，在2型糖尿病（T2DM）的發生中可能有重要作用，與多種臨床疾病的發生、發展的病理生理過程有關，可能是連接脂肪組織、代謝異常和炎癥的重要橋梁，現就Visfatin的研究進展做一簡要闡述。

1 Visfatin的基本特點

1.1 Visfatin的發現及結構 最早是1994年Samal從有活性的人的外周淋巴細胞cDNA基因庫中分離而得，與B細胞成熟有關，有利于B細胞前體的克隆擴增和分化，并命名為前B細胞集落增強因子（Pre-B-cell colony enhancing factor，PBEF），之后，此蛋白又被鑒定為細胞內蛋白，命名為煙胺磷酸核糖轉移酶（Nampt），是煙酸胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）生物合成的限速酶，是一種與細胞周期有關的胞內蛋白。2005年1月日本大阪大學Fukubare等[1]在對101例受試者進行研究時發現內臟脂肪組織分泌一種多肽細胞因子，它的cDNA片段與PBEF cDNA的5’端非編碼區的cDNA序列相同而被命名為內臟脂肪素，簡稱內脂素（Visfatin），與PBEF同為Nampt的細胞外形式，因此Visftin、PBEF、Nampt是同一個蛋白的不同名稱。相對分子量為52 kDa，為473個氨基酸殘基組成的多肽，由5個肌酸激酶磷酸化位點、2個天氨酰糖基化位點及4個潛在的蛋白激酶C磷酸化位點組成的一段含一個疏水序列的N末端，它的mRNA具有長為2.0kb、2.4 kb及4.0 kb的3個轉錄產物，以2.4 kb轉錄產物占優勢，Visfatin cDNA的5’端由長為1.4 kb的近端基因片段GC和長為1.6 kb的遠端基因片段AT組成，前一個缺乏CAAT和TATA，后一個含有CAAT和TATA且可作為遠端啟動子。除此之外，Visfatin的5’端還具有激活蛋白因子(AP)-1、AP-2核因子-1（NF-1）等對轉錄和激活起重要作用的調控元件。人的Visfatin含有10個內含子及11個外顯子，它們剪接點的規律均是AG/GT，長為37 400 bp，在染色體的7q31.33及7q22.17之間，信號序列缺失是其特征之一。Chen等[2]克隆了豬的Visfatin，將之與其他生物如原雞、小鼠等比較，發現其與人的Visfatin mRNA具有更近的同源性，因此各生物Visfatin基因的普遍表達說明了它可能在細胞基本的生理活性中發揮著重要作用[2]。

1.2 Visfatin的來源及表達 Visfatin分布廣泛，但具體產生來源部位還未完全明確,早有相關實驗模型證實Visfatin在內臟脂肪有高表達，可能是主要來源，但有學者認為內臟組織與脂肪組織的分泌量差異不大，早期Kloting等[3]在研究消瘦DA小鼠及WOKW小鼠時證實此觀點，還有學者認為它主要來源于脂肪組織的巨噬細胞，現在已證實Visfatin在內臟脂肪、肝、胰腺、脾臟、心臟、胸腺、大腦和活化的淋巴細胞、巨噬細胞、骨髓甚至胎膜、肌肉組織中都有表達。即使在脂肪細胞，其具體的胞內來源也不十分明確。Visfatin作為一種細胞信號傳導蛋白在胞漿中大量存在，但缺乏相應的分泌型信號序列，其抑制內質網-高爾基體依賴的分泌途徑或微泡分泌途徑均不影響Visfatin的分泌，提示Visfatin可能是細胞死亡時由核裂解釋放入胞漿的[4]。除脂肪細胞外，也有研究發現內臟白色脂肪組織中有大量的巨噬細胞，與脂肪細胞相比，Visfatin在該細胞中的表達更高。KrZysik-Walker等[5]在對雞的研究中發現骨骼肌中Visfatin mRNA水平是腹部脂肪的3倍，蛋白數量是腹部脂肪的5倍，這為Visfatin的產生來源提供了一種新的思路，Visfatin是否可作為一種肌肉因子參與肌肉的生長及代謝有待進一步研究。

1.3 Visfatin的調節 多種因素影響Visfatin的表達，比如激素（生長激素）、細胞因子（IL-1?）、脂多糖、藥物、運動、飲食缺氧等。促進胰島素抵抗的細胞因子調控Visfatin mRNA的表達，而且此表達作用具有不同的時間依賴性及濃度依賴性。文獻中3T3-L1脂肪細胞用不同的激素來改變胰島素的敏感性研究中發現，地塞米松用100 nmol/L作用16 h后使Visfatin mRNA的表達升高1.5倍，但有人則認為地塞米松大劑量短期對Visfatin并無影響，炎癥因子如IL-6及TNF-α、異丙腎上腺素和生長激素可呈濃度和時間依賴性地抑制Visfatin mRNA的表達，而這種作用可能是通過P44/42MAPK激酶通路來實現的負調控作用，但是胰島素卻不影響Visfatin的表達[6]。Haider在健康人群的研究中證實高糖狀態的機體血Visfatin水平升高，可一但輸注胰島素或生長抑素，卻能阻斷這種效應，而且細胞在高糖培養環境中Visfatin釋放增多，在胰島素高環境中卻無變化，可二者一同培養時，Visfatin的釋放被抑制了。此外Choi等的研究發現藥物如貝特類的fenofibrate1及TZD的羅格列酮在治療自發性糖尿病鼠時內臟脂肪組織的Visfatin明顯高于未治療組，Haider的研究也證實這點，由此提示了這種抗糖尿病效應可能是藥物通過刺激Visfatin表達而實現的。另外早期Bae等的研究證實缺氧可上調Visfatin表達。Brema等[7]也觀察到有氧運動能降低Visfatin的水平，此外過氧化物增殖物受體r激動劑，低熱量飲食，生活方式干預等都可上調Visfatin mRNA的表達[8]。

2 Visfatin的生物學功能

2.1 Vasfatin與糖代謝及胰島素抵抗 Fukuhara等[1]的動物實驗發現Vasfatin能使血糖降低，在正常C5TBL/6J小鼠體內快速注入重組Visfatin，30 min血漿葡萄糖水平呈劑量依賴性顯著降低，且與胰島素水平無關，注入胰島素抵抗的肥胖KKAy大鼠及鏈脲霉素作用胰島素缺陷鼠內也引起胰島素樣的降糖作用。比如在體內Visfatin能使胰島素信號活化從而抑制葡萄糖釋放促進其吸收；而在體外能刺激L6肌細胞及3T3-L1細胞攝取葡萄糖，抑制葡萄糖從肝細胞釋放，使前脂肪細胞的三酰甘油合成及聚集增加[1]。Fukuhara給小鼠注入Visfatin后，它與胰島素一樣能誘導胰島素受體底物-1（IRS-1）及IRS-2、肝臟的胰島素受體（INSR）酪氨酸殘基磷酸化，在傳導通路方面它與胰島素同樣能使被Visfatin處理的3T3-F442A細胞誘導IRS-1及IRS-2、INSR磷酸化而與磷脂酰肌醇3-激酶結合，從而激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）及Akt（蛋白激酶B）信號傳導通路而發揮作用。在與受體結合的解離常數方面也大致相近，Visfatin為4.4 nmol/L，胰島素為6.1 nmol/L。可是二者結合位點卻不相同，當胰島素受體基因N15K位點發生突變時其與胰島素的親和系數降低，如果IRα亞單位第15位的天冬氨酸突變成賴氨酸，胰島素則不能與之結合，而Visfatin卻不受此影響，它能誘導自身磷酸化結合胰島素受體而發揮生物學效應。在分泌模式方面二者也存在不同，糖負荷后血漿Visfatin濃度不像胰島素那樣隨血糖升高而立即升高，進食和禁食后可致胰島素水平增加和降低，而Visfatin卻無影響。生理范圍內的Visfatin血漿濃度低，僅為胰島素的3%～10%，這表明Visfatin可能由于聚集使濃度增加在調節慢性高血糖方面起作用，而短暫的血糖改變對其并無影響，它可能是一個不隨機體能量代謝狀態而改變的肽類激素，它的內分泌作用可能不具有生理意義。與此同時，有多項臨床觀察結果卻顯示，血漿Visfatin與胰島素及胰島素抵抗指數均無相關性，血漿Visfatin和Visfatin mRNA水平與胰島素敏感性參數無關。且對于Visfatin的激活胰島素樣受體的作用，多數學者未重復出此結果。最近Wanecq等[9]根據實驗結果，提出在人脂肪細胞中Visfatin缺乏直接的類胰島素作用。

2.2 Visfatin與脂代謝及肥胖 研究證實Visfatin能促進前脂肪細胞中的三酰甘油的聚集，同時能誘導rPPAR-r（過氧化物酶體增殖物集合受體r）、FAS（脂肪酰合成酶）、TNF-α、PAT-1、Adiponectin（脂聯素）和C/EBPa（CCAAT增強激活蛋白-a）等許多脂肪標記物和脂肪細胞因子的基因表達，而影響脂肪代謝，這提示Visfatin可通過旁分泌或自分泌途徑作用于內臟脂肪組織使脂肪組織的合成、分化和積累增加，使局部脂肪堆積導致肥胖的發生，同時參與調節脂肪細胞周期。另外多種研究表明Visfatin與HDL-C呈正相關，與LDL-C、TG呈負相關，這種相關性是獨立于肥胖和胰島素抵抗之外的[10-11]，提示Visfatin與脂代謝紊亂有關。腰臀比（WHR）和腰圍是腹部脂肪沉積的良好指標，常用來衡量腹型肥胖程度。Fukuhara等[1]、Berndt等[12]及Chen等[13]在研究中發現血漿Visfatin的濃度與皮下脂肪的Visfatin mRNA表達水平呈負相關，而與內臟脂肪的Visfatin mRNA表達水平、BMI、WHR、體脂百分比呈顯著正相關，而且WHR與Visfatin的這種正相關關系還可成為血漿Visfatin水平的獨立相關因素，這表明Visfatin與內臟脂肪緊密相關，并且隨內臟脂肪量的增加而升高。Fukuhara等[1]在對101例受試者的研究發現，血漿Visfatin濃度主要與內臟脂肪數量呈正相關，而與皮下脂肪組織低水平相關，在KKAY T2DM模型鼠的研究中顯示Visfatin mRNA的表達水平在內臟脂肪組織顯著升高，而在皮下脂肪組織卻很低，而且在動物實驗中血漿Visfatin的濃度在高脂喂養的小鼠中明顯高于普通飲食的小鼠，且隨著體重的增加而升高。最近Varma等[14]在研究人類Visfatin的表達和心肌細胞內脂質、胰島素敏感性及炎癥三者間的關系時發現，BMI、體脂百分比與內臟脂肪組織Visfatin的mRNA表達呈正相關，而與皮下脂肪組織的Visfatin mRNA呈負相關，與BMI、體脂百分比呈負相關，而血漿Visfatin與BMI無關，且BMI與血漿Visfatin無關，提示對于Visfatin兩種脂肪組織起著不同的調節作用。Filippatos等[15]研究也顯示代謝綜合征（MS）患者血漿Visfatin水平高于正常人，與TG、血壓相關。多項人類實驗采用多元逐步回歸分析發現，肥胖、T2DM及肥胖健康人血漿Visfatin均高于非肥胖者，且與BMI、FPG、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)相關，這表明Visfatin不僅參與個體肥胖狀況，尚可作為炎癥因子參與胰島素抵抗和T2DM的發生，在一定程度上與肥胖和內臟脂肪中Visfatin表達增加這一假說相符。但部分學者的研究結果卻表明FPG、FINS、WHR與Visfatin的mRNA表達無關。Pagano等的研究也發現肥胖癥患者血漿Visfatin水平和皮下脂肪組織Visfatin mRNA水平顯著低于正常體重對照組。而Kloting的研究也顯示不管小鼠是消瘦還是肥胖其內臟脂肪和皮下脂肪的Visfatin都無差異。早先國外有學者應用RT-PCR技術分析研究肥胖WOKW大鼠、瘦型DA/K大鼠及耐病近交系大鼠（F344.LEWBN/Crl.KWK）時發現，Visfatin與肥胖及MS并無相關性，而且腹部CT掃描也發現腹部脂肪面積與血漿Visfatin無相關性。提示循環中Visfatin的濃度與內臟脂肪無關，可能與整體的脂肪面積有關。

2.3 Visfatin具有煙胺磷酰核糖基轉移酶活性 Nampt(煙酰胺磷酰核糖基轉移酶)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）合成的關鍵酶之一，而PBEF和Visfatin則是它的細胞外形式，Nampt活性可能與Visfatin的多重生物學效應相關，它通過活性調節血管平滑肌(SMC)成熟所必須的NAD依賴蛋白脫乙酰基酶活性，促進SMC的分化成熟，調節血管舒縮及血管重塑，影響心血管系統功能。研究發現Nampt介導的全身NAD生物合成對β細胞功能的維持是關鍵的[16]，這與Visfatin和胰島素在相關性方面取得了部分一致，再次提示了Visfatin可能是慢性炎癥或肥胖及糖尿病過程中胰島β細胞的保護因子。Javier等[17]實驗也表明不管抑制體內還是體外的Nampt都會影響NAD生物合成的活性，而且還會削弱葡萄糖誘導的胰島素，這又一次提示了Visfatin在糖代謝中的重要作用，同時也是MS的一種重要標志。另外，在離體實驗中發現，在人體SMC中引入Nampt基因后可顯著增加該細胞的壽命并增強對氧化應激的抵抗力，這與Visfatin在缺氧等氧化應激條件下轉錄水平增加是一致的。

2.4 Visfatin具有促炎作用 肥胖狀態下的脂肪組織含有大量巨噬細胞，能合成和分泌多種促炎因子（Visfatin、CRP、TNF-α、IL-6）等，而Visfatin 可誘導多種炎性因子的表達（如CRP、TNF-α、IL-6等），在早期研究中Visfatin可作為急性肺損傷和敗血癥的生物標記物。PBEF表達在急性肺損傷的支氣管/肺泡灌洗液及膿毒血癥患者的中心粒細胞中明顯增加，從而使半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶3和8的活性被抑制，最終抑制了中心粒細胞的凋亡，提示Visfatin與急慢性炎性疾病有關。在Moschen等[18]的研究中發現，重組Visfatin能誘導細胞因子生成并激活白細胞，并誘導CD14+單核細胞產生IL-6、TNF-α等炎性因子，使CD54、CD40、CD共同刺激分子在細胞表面的表達增加。最近發現Visfatin與CRP呈獨立正相關[19]，Oki等[20]研究發現Visfatin濃度與全身炎癥標志物CRP和IL-6呈顯著正相關，持續升高的Visfatin刺激IR導致受體下調，最終加劇胰島素抵抗，增加肥胖患者心血管疾病發生，因此有學者認為肥胖是一種慢性非感染性、全身性炎癥病理狀態。最近也有研究表明，COPD患者血漿Visfatin、TNF-α、CRP水平顯著高于正常對照組，而AECOPD患者明顯高于穩定期COPD患者，且與CRP、TNF-α呈正相關[21-23]。而在內風濕性關節炎（RA）中，瘦蛋白、血漿Visfatin濃度、脂黏蛋白明顯升高，提示它們在RA炎癥環境中起到的調節作用是一致的。目前Visfatin在RA中的生理機制尚未清楚，可能是為減少風濕樣惡病質對機體的損害作用，從而Visfatin代償性地使腹內脂肪的脂肪積累增加，但是目前尚不確定免疫調節或炎癥作用與Visfatin的增加直接有關。故Visfatin是否是一種重要的免疫調節因子和炎性因子尚無明確定論

3 Visfatin與相關疾病

3.1 Visfatin與糖尿病 Dogrug等[24]測量正常對照組及T2DM、IGT的血漿Visfatin水平，發現T2DM組血漿Visfatin水平正顯著高于正常對照組，但IGT組與對照組間無統計學意義。Chen等[13]的研究顯示T2DM患者的血漿Visfatin明顯高于非糖尿病人群，而且Visfatin只與WHR相關，同時Visfatin水平在糖尿病狀態下和CRP、FDP等炎癥因子顯著相關，這表明它參與了糖尿病的慢性炎癥。多項相關研究分析表明，Visfatin水平是T2DM的獨立相關因子，其在T2DM患者的水平與胰島素抵抗指數、體質量指數和內臟脂肪visfati表達呈正相關，推測Visfatin可能在T2DM的發病過程中起到了一定作用。Chang等[25]研究顯示脂肪組織中Visfatin mRNA表達與胰島素抵抗呈正相關。但Zhu等[26]研究卻發現盡管T2DM組Visfatin濃度顯著升高，但與胰島素抵抗指數無關。最近Rho等[27]研究也同樣顯示Visfatin與胰島素抵抗指數沒有明顯相關性。雖然這些研究結果之間存在矛盾，但提示了血漿Visfatin水平與糖代謝有關，并可能在T2DM及肥胖的發生發展中具有一定作用。

3.2 Visfatin與冠心病 目前關于Visfatin對心血管系統的作用越來越引入矚目，Liu等[28]研究發現急性冠脈綜合征（ACS）、慢性冠心病（CAD）患者血漿Visfatin水平明顯高于健康對照組，巨噬細胞中的Visfatin mRNA在不穩定心絞痛患者冠狀動脈和頸動脈粥樣斑塊中呈高表達，這與動脈粥樣斑塊的形成和破裂可能有關。Kim等[29]研究發現Visfatin通過激活依賴活性氧族（ROS）的核轉錄因子-kB(NF-kB)從而增加細胞間粘附分子-1（ICAM-1）及血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）在血管內皮細胞中的表達，加速新生血管形成的作用。Liu等[21]培養人臍靜脈內皮細胞發現Visfatin結合IR，激活p38絲裂酶活性蛋白激酶（p38MAPK）、脂酰肌醇3激酶（PI3K）、細胞外信號調節酶1/2（ERK1/2）信號通路，呈時間和劑量依賴性誘導單核細胞趨化因子1(MCP-1)、IL-6的產生，參與血管炎癥及動脈粥樣硬化[31]。有學者報道，冠心病（CHD）患者心外膜脂肪組織中Visfatin分泌高于非冠心病者，Spiroglou等[32]也證實冠狀動脈旁脂肪組織中Visfatin的水平與冠狀動脈粥樣硬化呈強烈相關，Visfatin除在局部影響冠狀動脈硬化外，其中血漿中的水平也與CHD，特別是ACS獨立相關[28]。Wang等[10]提出Visfatin能刺激SMC的增殖，加速新生內皮下微血管形成。Visfatin通過NAD+增強SMC成熟所必須的蛋白去乙酰化酶活性，直接調節SMC成熟而影響血管生理表現，當SMC內Visfatin過表達時可增強其成熟能力有助于重構血管，反之SMC成熟及微血管形成則受干擾，最后可能對心血管系統造成一定影響，同時Visfatin能促進NAD生成，增加能量供應，使心肌細胞對缺血性損傷的耐受性增加。另有研究顯示，Rosuvastatin(瑞舒伐他汀)可降低血漿Visfatin水平，此作用獨立于調脂作用，提示他汀類藥物可使Visfatin水平較高的肥胖、T2DM、代謝綜合征（MS）等患者的血管疾病風險降低。因此Visfatin作為聯系肥胖和動脈粥樣的橋梁，有可能成為預測動脈粥樣硬化及冠心病患者病變發展程度的良好指標，這為疾病的早期診斷、病變評估和治療提供了一個全新的手段，新的預測標記和治療靶點。此外，低氧可使Visfatin水平升高，Visfatin升高通過在缺血性心臟病的早期發揮重要的代償作用，但新生血管結構不完善，同樣增加斑塊破裂的風險。最近有報道，Visfatin能直接保護心肌細胞免受急性缺血再灌注損傷，其對心血管的保護作用可能依賴于他作用的細胞類型和持續時間。Visfatin可能作為一種炎癥介質在動脈粥樣硬化形成和斑塊失穩定性中發揮作用，但目前對于Visfatin在心血管中的具體作用機制比如是危險因子還是保護因子還需進一步研究。

4 展望

由此看來，Visfatin是與胰島素抵抗、炎癥反應、糖尿病、肥胖、心血管疾病、脂代謝等炎癥代謝性疾病發生發展密切相關的一種新型脂肪細胞因子，在其調節機制和作用等方面盡管取得了一些成果，但是許多結論存在分歧。關于Visfatin來源主要傾向于內臟脂肪組織，但目前其確切部位及產生方式尚存在爭議，在脂肪組織中Visfatin的高表達究竟是MS患者脂肪組織聚集的原因，還是脂肪組織增長被抑制改善胰島素抵抗的結果，或者只是一種伴隨心血管疾病的附帶現象，尚無定論。Visfatin復雜的生物學效應如胰島素樣作用、斑塊的失穩定性、脂肪積聚的增加等，能否用細胞內外Nampt作用來解釋也尚待更多研究證實。總之，在維持人體正常生理功能方面脂肪細胞因子特別是Visfatin發揮著巨大的作用，且與諸多疾病密切相關，進一步研究Visfatin及其細胞分子機制必然會為肥胖、糖尿病等代謝性疾病的防治提供新的關注靶點。

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