多中心方證相應臨床研究的思考與探索

鐘海珍 馬斌 黃粵 曹克剛 高穎

1 方證相應臨床研究概述

1.1 方證相應臨床研究的定義

隨著方證相應研究的深入，學者們對“方證相應”概念的理解也逐步在深化。一方面，萬變不離其宗，對“方證相應”的理解始終離不開方劑內的藥味及其配伍關系與其針對的病證病機之間的高度對應性。另一方面，“方證相應”更加強調證候內實外虛的特性。既重視方藥對內實——病機的對應性，也強調方藥對外虛——證機及證候外在表現的對應性。“方證相應”是組方的基本原則，也是辨證論治的依據[1]。證的病機決定了方藥的選擇，而方中的藥物配伍關系總是對應于病證的病機，“方證相應”強調了方藥與病證之間的內在關系，即方劑的功用是特定方藥與特定病證之間相互作用的結果，方證相應是動態對應[1]。方作用于其對應的證之后，證隨之發生變化，此時方與證之間就產生一定差距，由對應到不對應或對應程度較差，此時臨床上須密切注意觀察病情變化，及時調整和縮短方證之間的誤差和距離，使之重新達到對應狀態。因此，方證對應的動態性，要求在辨證論治原則指導下，隨著病情的演變，適時地對方劑藥味、藥量、劑型進行靈活變化;若已轉為他證者，則需另擇他方[2]。方證相應的動態性是中醫藥發揮個體治療優勢所在的基礎，同時也為中醫藥的臨床研究帶來了前所未有的挑戰。

目前國內對方證相應的研究可以大致分為理論研究、實驗研究及臨床研究三大類。臨床研究是通過臨床觀察確定某方的臨床指征,探討該方的作用機理,或進行方證相對應的驗證及方劑加減配伍的臨床應用[3]。

1.2 近年方證相應臨床研究

近5年來方證相應臨床研究主要是對方證相應的驗證及方劑加減配伍臨床應用的報道。如周慶兵等[4]對周靄祥運用變化多樣的補腎法治療再生障礙性貧血經驗的報道，楊海燕等[5]從誤治案例對小柴胡湯方證相應的臨床觀察，高廣飛[7]在方證相應思想指導下治療咳嗽變異性哮喘的案例報道及王清[8]對許潤三以“病證結合，方證相應”為指導思想治療子宮內膜異位癥臨床應用的報道。以上研究都遵循了方證相應的理念，把方藥靈活多變的特性體現的很到位。但多為個人經驗、個案報道，若不親自跟師學習，其研究結果難以驗證和推廣。

此外，得益于文獻研究方法的改進及文獻檢索及整理工具的進步，也有學者針對某一方劑收集、整理臨床文獻資料進行統計分析，確定該方的臨床指征。如郁祥[9]對血府逐瘀湯方證相應研究，李童對小青龍湯[10]及歸脾湯[11]的研究，高艷秋[12]對補中益氣湯方證相應性研究，以及劉穎[13]對高血壓痰瘀互結證的臨床研究等等。以上研究多為針對某一方或某一證的研究，通過對文獻的整理分析來確定某方某證的核心臨床指征及相應藥物。由于這類報道所采用的臨床文獻資料多為缺乏對照的研究，所以所報道結果的可重復性及推廣性比較有限。

2 方證相應臨床研究中的難點

臨床研究中如何進行方證相應研究的設計是目前臨床研究所面臨的一個難題。臨床研究設計需遵循以下基本原則——對照原則、重復原則、隨機化分組原則和盲法設計原則。方證相應臨床研究要遵循以上原則，可謂個個都是難點。研究設計之外，方證相應臨床研究尚存在其它的難題。現將方證相應臨床研究中的難點歸納總結如下。

2.1 難點一——對照的設計

臨床研究是以人為研究對象的研究，它與以動物為研究對象的實驗研究不同，需要對參加試驗的受試者病情負責，需要符合倫理道德。這就要求研究者在選擇研究方劑時，不論實驗組還是對照組都必須選取符合受試者病情、對患者無害或者有益的方劑。

正所謂“沒有比較就沒有鑒別”，設立對照是研究設計的基本原則之一。通過對照，對非處理因素加以控制，則可以鑒別研究過程中有關因素對于疾病的發生或結局的影響，這樣才可以提高研究結果的真實性和可靠性。方證相應臨床研究有諸多難點，其中對照的設計是串連諸多難點的關鍵。對照的設計關系到研究隨機方法及盲法的設計，可以說它決定了整個研究的方案。方證相應的對照，顧名思義即方證不對應。與西藥及某一固定中成藥的臨床研究不同，由于方隨證變、方藥的動態變化正是“方證相應”的精髓所在，因此，方證相應實驗組在選方上不能拘泥一方幾藥。然而臨床研究的另一基本原則是重復原則，這決定了方證相應研究在選方用藥時不可能一人一方。既要體現“方證相應”靈動變化的特性，又要遵循可重復的原則，這就要求研究者在兩者之間找到一個平衡點。

缺血性中風“病證結合、方證相應”隨機盲法、平行對照、多中心臨床研究課題組(以下簡稱缺血性中風課題組)對這個平衡點進行了初步的摸索，將方證相應組的選方定在了臨床針對該病證機80%的方劑范圍，隨證變化選方，某方藥物成分及劑量固定。將方證不相應組的選方定為針對該病基本病機的唯一藥方，藥物成分及劑量固定。這樣的對照設計雖然不能與中醫臨床完全契合，卻仍不失為一種既不失“方證相應”動態變化特性又不違背臨床研究設計原則的方法。

畢竟任何研究都只是相對的科學，不能做到絕對的科學。任何形式的模擬研究都伴隨著一定信息的丟失。然而把這個難中之難解決之后，并不意味著方證相應的臨床研究就可以順利進行，它還存在以下難點，需要研究者一一解決。

2.2 難點二——客觀、定量化的證候診斷標準

臨床研究結果要可重復、可推廣，就必須規范。方證相應臨床研究要規范，首先要規范證候的診斷，其次要規范證候的治療。中醫證候診斷主要是對疾病某一階段的定性描述，缺乏定量觀察，雖然舌脈面色是客觀表現，但由于受到方法學上的制約，即便是文獻記載或專家診斷也難免出現某種程度的主觀偏倚，為臨床診斷和療效評價帶來許多困難[14]。證候診斷的研究開始于上世紀80年代，較早的著作應該是趙恩儉主編的《中醫證候診斷治療學》[15]。進入本世紀以來，證候診斷規范化研究越來越受重視。不少學者對如何規范證候診斷進行研究，如趙暉等《試論證候診斷規范化的研究思路和方法》[16]、姜小帆等《淺談如何借鑒生存質量量表的研究方法建立證候量化診斷標準》[17]、趙倩義等《小兒肺炎喘嗽痰熱閉肺證證候標準專家問卷分析》[18]。

中風病證候診斷規范的研究自上世紀80年代就開始了，經幾代人的努力，不斷的深入完善，是中醫證候規范研究中比較全面及系統的。

1985年第2期的《中醫藥學刊》首次刊登了全國中醫內科學會中風病診斷、療效評定標準(試行)[19]。該標準中診斷標準有四方面的內容：病名診斷標準、分證標準、證候標準及分期標準。1986年中華全國中醫學會內科學會公布了《中風病中醫診斷、療效評定標準》[20]，該標準由中華全國中醫學會內科學會于1983年7月初次制定(煙臺市)；經衛生部中醫急癥中風病協作組于1984年3月第一次修訂(咸陽市)和1985年3月第二次修訂(北京市)；又經全國第二屆中風病科研討論會于1985年10月通過專家咨詢(長春市)；最后由中華全國中醫學會與衛生部中醫急癥中風病科研協作組，于1986年6月在泰安市召開《中風病中醫診斷、療效評定標準》鑒定會，通過專家鑒定。該標準是1985年試行標準的修訂版，與1985年試行標準相比，在診斷標準的名稱上更加規范。

1988年孟家眉等[21]以臨床經驗和專家意見為基礎提出了《腦血管病中醫辨證量表》。該量表的編制遵循敏感、特異、規范、可計量、可靠、可行6個原則，將中風病的證候分為風證、火熱證、痰證、血瘀癥、氣虛證及陰虛陽亢證6個基本證候。每個證候總分為30分，大于7分則判斷該證候成立。經過100例的驗證，所有的患者均可通過該量表辨證，大多數患者為多證復合的狀況，與以往經驗吻合。該量表作為中風病中醫證候的客觀定性和粗略定量的初步嘗試，較以往向前邁進了一大步。之后形成的行業標準并廣泛用于臨床研究的中風病辨證診斷標準都是在此基礎上進行的改進。

1994年，國家中醫藥管理局腦病急癥科研組研制成《中風病辨證診斷標準》[22]。該標準把中風病復雜證候的診斷降維成6個基本證候(要素)的診斷，使得中風病證候的診斷簡單而規范，大大增強了臨床辨證的靈活性和適用性。該標準將中風病的證候診斷定量化，使得中風病證候及療效的研究具有了可比性。因此，該標準在臨床上得到廣泛的推廣及應用。

缺血性中風課題組在既往研究的基礎上，通過兩輪專家問卷及前瞻性的四診信息收集，采用專家經驗和臨床數據相結合的模式，完成了《缺血性中風證候要素診斷量表》的編制，并對其進行了臨床驗證，獲得了令人滿意的診斷效果[23]。《缺血性中風證候要素診斷量表》的研制成功[24]為缺血性中風證候的診斷提供了客觀、定量化的工具。

從中風病證候診斷標準的形成歷程可以看出，一個客觀、定量化證候診斷標準的形成需要經過幾代人幾十年堅持不懈的努力。

2.3 難點三——規范的針對證候的治療方案

規范、有效的針對證候的治療方藥是設計方證相應臨床研究實驗組治療方案的前提。中醫治療疾病自古就是百家爭鳴，百花齊放。由于各醫家所處的時代不同，所面對的患者群各異，因此對同一疾病的認識往往是仁者見仁、智者見智。不同的認識必然導致選方用藥的不同，取效當然也是各有千秋。這種隨著中醫自身發展形成的百家爭鳴特點，使得選方用藥方案的規范頗為困難。盡管從上世紀90年代起，不少具有權威性與約束力的國家或行業規范標準紛紛出臺。然而很多因為缺乏多中心、大樣本臨床數據的支持與驗證而難以得到推廣運用。國家“十五”科技攻關課題組集中中醫藥治療中風病的優勢和有效方法，結合循證醫學的研究成果，建立了中風病急性期綜合治療方案，并進行了多中心、前瞻性、隨機對照的臨床驗證與評價[25]。此研究成果為缺血性中風方證相應臨床研究的展開提供了規范而有效的系列方劑。

2.4 難點四——切實可行的隨機盲法試驗設計

方劑的靈活變化是方證相應的精髓所在，在臨床研究中如何進行盲法設計是研究設計中另一個難點。試驗組及對照組藥物在外觀包裝上的一致是盲研究者、盲患者的一個關鍵。由于目前臨床研究不允許自制研究用藥將多味中藥飲片混合研末裝膠囊或制成丸藥，而要求明確標明每味中藥飲片的名稱及劑量。在缺血性中風方證相應的臨床研究中，盡管擇衷的將動態辨證論治組(方證完全相應組)的方劑選擇限定在化痰通絡湯、星蔞承氣湯、益氣化瘀湯和育陰熄風湯四個方劑，將針對基本病機治療組(方證不全相應組)的方劑限定為化痰通絡湯一個方劑，同時對每個方劑的藥味及劑量也作了相對的固定，然而畢竟四個方劑藥物組成及劑量各異，因此，如何將兩組藥物在外觀包裝上做到一致使盲法切實可行成為一個棘手的問題。

缺血性中風課題組通過核心小組反復討論，并經專家論證后，最終采取了一級設盲，雙盲、雙模擬的盲法設計。即將動態辨證論治組(方證完全相應組)設計為中風1號方(化痰通絡湯)、中風2號方(星蔞承氣湯+化痰通絡湯模擬方)、中風3號方(益氣化瘀湯+化痰通絡湯模擬方)及中風4號方(育陰熄風湯+化痰通絡湯模擬方)，針對基本病機治療組(方證不全相應組)設計為中風1號方(化痰通絡湯)、中風2號方(化痰通絡湯+星蔞承氣湯模擬方)、中風3號方(化痰通絡湯+益氣化瘀湯模擬方)及中風4號方(化痰通絡湯+育陰熄風湯模擬方)。無論方證完全相應組或方證不全相應組，判斷證候后，均根據證候要素組合的形式與特征，以“病證結合、方證相應”為指導原則，調整處方。“痰瘀證”選用中風1號方，“痰熱證”選用中風2號方，“氣虛血瘀證”選用中風3號方，“陰虛證”選用中風4號方。每日按照證候所對應方劑，給予4種免煎顆粒劑中的一種，力求做到動態辨證換方。

2.5 難點五——多中心研究平臺的建立

多中心進行研究擴展了研究對象的來源，有利于研究數據的采集，能加快研究的進度。中醫選方用藥，因地而異。多中心的參與也使研究結果更具有普適性。多中心研究平臺的建立是一個長期的過程，需要有志于臨床研究的臨床工作者們長期共同努力。北京中醫藥大學東直門醫院從上世紀80年代開始致力于中醫腦病的臨床研究，是國家中醫藥管理局全國腦病急癥協作組組長單位，是國家中醫藥管理局中醫腦病重點學科和重點專科建設單位、國家中醫藥管理局中醫腦病重點專科協作組組長單位，目前在全國擁有67家成員單位，可以聯合全國多家腦病重點專科協作組單位開展研究。

2.6 難點六——充足的研究經費的支持

規范的中藥臨床研究用藥及其模擬劑的制作，由于制作工藝的要求，需要耗費大量的資金。尤其是中藥模擬劑的制作，由于其色、味、口感的特殊要求，需要反復試驗和嘗試，比中成藥制劑更加耗時耗力。此外，由于前瞻性研究具有一定的不可預知性，為了研究的順利進行，通常需要多預留一定數量的研究用藥。而以上種種，如果沒有充足的研究經費，都將使研究無法順利進行。缺血性中風“病證結合、方證相應”臨床研究受國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)課題——缺血性中風病證結合的診斷標準與療效評價體系研究資助。

一一解決上述難點后，缺血性中風課題組以缺血性中風急性期患者為研究對象，在“證候要素、應證組合”思路指導下，針對證候要素的組合形式與特征，以“病證結合、方證相應”為指導原則，試探性的開展了前瞻性、多中心、隨機對照研究——缺血性中風“病證結合、方證相應”隨機盲法、平行對照、多中心臨床研究。該研究共觀察缺血性中風急性期患者252例，研究結果將在其它的篇章中予以報道。

3 結語

綜上，目前要開展方證相應臨床研究，首先需要建立公眾認可、有臨床數據支持的證候定量化診斷標準。其次，需要參考、借助已有的國家、行業規范標準或課題成果，采用循證醫學的方法開展多中心、大樣本臨床研究，形成規范的有數據支持的治療方案。在以上基礎上，遵循對照、重復、隨機化分組和盲法設計原則，設計臨床可操作的研究方案。

缺血性中風方證相應臨床研究是首個建立在規范證候的診斷與治療基礎上、在全國范圍內開展的多中心方證相應臨床研究，也是目前樣本量最大的前瞻性方證相應臨床研究。該研究在前期規范缺血性中風證候診斷及治療方案的基礎上，試探尋找方證相應臨床研究對照設計中的平衡點，首次運用一級設盲、雙盲雙模擬、隨機對照的方法，對缺血性中風方證相應進行了研究。一級設盲、雙盲雙模擬、平行對照的設計方法，遵循了臨床研究對照、重復、隨機化分組和盲法設計的原則，相對較好地契合了方證相應臨床研究中方藥靈活多變的特性。在今后的方證相應臨床研究中，尚有下述問題值得思考與探索。

證候診斷和評價標準的制訂是證候客觀、定量化的手段，制訂方法通過幾十年的摸索已經相對成熟。但在證候診斷、評價標準(量表)推廣應用過程中要達到客觀、定量診斷及評價證候的效果，卻有兩項非常重要的工作必須做。一項是癥狀、體征、舌脈等四診信息的標準化、規范化，另一項是獲取、采集這些四診信息的方法、流程的標準化、規范化。前一項工作是中醫名詞術語規范化的一部分，這項工作開始的時間較早。2000年首屆中醫藥學名詞審定委員會(簡稱中醫藥名詞委)的成立，可謂這項工作開始的標志。首屆名詞委公布的《中醫藥學名詞》成為世界衛生組織西太區2007年《傳統醫學術語國際標準》的藍本。經過中醫學者們十余年的努力，這項工作正逐步趨于完善。后一項工作可謂剛剛起步，亟待完善。

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