對中醫藥臨床研究結局評價問題的研討

蓋國忠 張志強 陳仁波 李鶴

對中醫藥臨床研究結局評價問題的研討

蓋國忠 張志強 陳仁波 李鶴

隨著中醫藥臨床研究的不斷深化，逐漸暴露出一些深層次的問題。本文針對目前中醫藥臨床研究中結局評價極不規范的現狀和國外對于臨床評價中結局評價的研究近況，指出中醫藥臨床研究需要轉變理念，與時俱進。同時闡述了中醫藥臨床研究結局評價中的有關概念化的知識和深層次的整體理念，指出了今后中醫藥臨床研究在療效性研究和探索性研究中結局指標選擇的六大基本原則與四個相應的選取技巧，以便更好的解決中醫臨床研究中的許多關鍵問題。

中醫藥;臨床研究;結局評價

Discussion about clinical research outcome evaluation of TCM GAI Guo-zhong，ZHANG Zhi-qiang，CHEN Ren-bo，et al.Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China

中醫藥學是世界醫學的重要組成部分，隨著人類健康理念和醫療保健模式的不斷深化，中醫藥學在人類醫療保健中的作用也越發突顯出來。世界衛生組織［1］于2002年5月在日內瓦發布了以“傳統醫學——不斷增長的需求”為題的傳統醫學報告。2008年11月8日在中國北京舉行的世界衛生組織傳統醫藥大會上通過的《北京宣言》［2］中明確指出:“應根據每個國家的具體情況，尊重、保護、促進以及廣泛并且適當地傳播傳統醫學、治療和實踐的知識。”中醫藥有良好的發展機遇。同時也應該看到中醫的科學研究，特別是中醫臨床研究仍有許多關鍵的技術問題沒有很好地解決。如“關于傳統醫學的多數學術文獻在安全性和效力方面提出的依據不足”等。正如美國替代醫學辦公室顧問委員會［3］在“替代醫學研究方法”中明確地指出傳統/替代療法的“有效性評價是一個關鍵和核心的問題”，“其療效必須用人們認可的終點指標來加以證實”。這是擺在中醫藥科研工作者，特別是從事臨床研究人員面前的迫切任務。如何在當今循證醫學和個體化醫療保健為主流的醫學體系之中尋求中醫藥學術的地位是重大的學術問題。在這樣的背景下，解決突出的臨床有效性與安全性評價相關問題有其重要的現實意義。本文僅就中醫藥臨床研究中的結局評價有關的學術問題研討如下。

1 理念上的差異，需要與時俱進

中醫藥學雖有幾千年的發展演變，積淀了獨具特色的系統理論和整體和諧的醫療保健方法，已為人類的繁衍生息做出了顯赫的貢獻。中醫能為社會上的大量的需求人群提供合理的醫療保健服務(包括大量的外國人)，且整體的效果很好(中國能用很少的錢完成大量的醫療保健工作，成效顯著)。為何還要拿什么證據?為何還要進行什么規范?個體化如何標準化?等等。這就需要中醫人轉變觀念，要用發展的戰略眼光看問題，要與時俱進，要遵守國際上的臨床研究規范，要不斷地研究和探索先進的臨床研究方法才行。這是一個歷史過程:醫學研究的初始源于個體的案例研究，從最基本的癥狀學開始，逐步到體征學的推理，而后再到病理、生理學的理論指導客觀的醫療實踐。中醫自古就有十分重視個體醫案的傳統［4］，從《史記·扁鵲倉公列傳》(包括淳于意的診籍)到《名醫類案》及現代各種各樣的醫案著作可以看出，有的還納入了教學體系之中。近代中醫大家惲鐵樵在《清代名醫大全·序》中明言:“我國汗牛充棟之醫書，其真實價值不在議論而在方藥，議論多空談，藥效乃實事，故造刻醫案乃現在切要之圖。”上海名醫姜春華先生也有同感:“我學習每家醫案能收到或多或少的養料。如王孟英的養陰療法、薛立齋的平淡療法、吳鞠通的用藥劇重，在臨床上各有用處。”

到了上世紀中葉，受到西醫的影響，中醫也有一些不規范的臨床對照研究和少數的臨床隨機對照研究報導，開始引入西醫病名和部分療效評定標準。近二十年來更加規范，有了中醫證候的診斷標準和證候的評定標準，這是一大歷史性的進步。但其評價的內容十分龐雜，多注重近期的療效指標，多以中藥新藥的模式開展中醫藥的臨床研究，對意義重大的探索性研究多忽視之，多無終點指標的結局性評價。近幾十年來，隨著信息與網絡技術的快速發展，臨床科研方法的不斷進步，醫療保健模式向整體、長遠方向發展，特別是臨床隨機對照研究和Meta分析的結果，讓臨床醫生們大吃一驚。已有眾多的證據證實:以往理論上推理有效的療法和短期有效的療法對于整體的遠期療效結果大不一樣。如1987-1988年在歐美多中心進行的“心律失常抑制試驗(CAST試驗)”，從選擇的2315例研究對象的結果發現，服藥組病死率明顯高于安慰劑對照組(分別為 4.5%和1.2%)，從而否定了這一療法［5］。故此，近些年來國際上的臨床療效評價多從臨床的結局(終點)進行長期的、整體的評價。

常規的方法多依據世界衛生組織在有關的研討會上提出的臨床研究試驗應當引起高度關注的六大關鍵環節［6］:(1)納入標準;(2)合適的對照;(3)隨機分組;(4)盲法;(5)報告所有的入選病例的結果;(6)選擇明確的、有臨床意義的、以病人為基礎的終點指標。此處與以往的臨床研究設計原則中的隨機、對照、盲法等原則相提并論的是第六條，突出地強調了因果關系、明確的個體化狀況和整體、長遠的臨床意義。這其中十分重要的是必須要轉變觀念，不能固守在歷史的整體觀念之中，要跟上國際的、時代的步伐，要發展、要進步、要在公認的平臺上展示中醫藥的優秀成果與實用技術，就必須要大膽地引進和再消化創新。如中醫的個體化診斷模式的評價方法、中醫證候的診斷與評價標準、如何選取和評價能體現中醫藥的主體性的客觀、特異、敏感性指標是個大項目，也是必須要抓緊落實的重要工作之一。同時要對循證醫學的理論與方法做到:一要加緊學習并加以掌握;二要弄懂其基本的原理與方法;三要在臨床實踐中合理地加以應用;四是要知道其自身的局限性與不足;五要按照中醫臨床的自身發展變化規律的主體性原則，為我所用。

2 結局評價的原則

隨著醫學模式的轉變和個體、循證醫學的不斷推進，原有的生物醫學的理念已逐步被以病人為中心的整體、長遠的理念所取代。從受精卵開始到人死亡是一個整體的過程，涉及的因素極其復雜。終點是病人的死亡和疾病的痊愈沒有爭議，但是以死亡或疾病的痊愈為終點結局指標的臨床研究有相當多是不可行的。如病期長、療效差的疾病，如感冒這樣很快就痊愈的疾病，如死亡率低的疾病等。

從疾病的狀態入手(WHO的分類)分析:(1)病理，就是與疾病有因果聯系的生物學參數;(2)損害，就是由于病理性的損害引起的系列癥狀、體征和行為;(3)能力減退，指日常生活中思維能力、活動能力等;(4)殘障，因病而形成的病人社會功能的缺陷。(1)(2)是醫生比較關注的問題和研究的主體內容，(3)(4)則是病人最為關心的焦點。歷史上的醫學研究以病為主，忽視了人這一主體方面的客觀需求和醫學的整體、長遠性。但人又是極其復雜的、個體化極強的組合。因此，臨床研究要以對病人最直接、影響最大，病人最為關心的、最想避免的臨床事件為主要指標，包括疾病的終點(死亡、殘疾、功能喪失或痊愈)、重大的臨床事件(如發生心肌梗死、腦梗死、骨折等)、功能狀態(生物標志物、行為狀態等)和生存質量，也包括影響病人身心健康的重大事件(抵抗應激壓力的情況)和病人自我的主觀感受［7］。

由此可見，中醫藥臨床研究中結局評價的原則要從如下幾方面考慮:

一是相對客觀、穩定。諸如病人的死亡、疾病的痊愈、殘疾和功能喪失等指標，不論是誰都能夠十分客觀地判定，指標變化不大。

二是能夠代表具體疾病的本質聯系。疾病發生、發展的復雜化和深入研究的情況不同，能夠代表具體疾病的本質聯系的指標也是不斷變化的。如骨質疏松癥病人可逆轉的概率太小，骨折是病人最為關心和影響最大的臨床結局。故此，骨折可作為骨質疏松癥臨床研究的選擇指標，能代表疾病的本質。

三是能夠體現疾病的動態變化。疾病的本質是一種機體的不良狀態和變化過程。可以選擇能夠體現出病情的動態變化、可以替代疾病的終點指標的實驗室測量指標。臨床癥狀和體征等也可以反應病人的主觀自我感覺、功能狀態和一定的生存情況，也是一種可行的選擇。但要有極其規范的依據和良好的信度、效度(經過嚴格的篩選和相應的研究證實的可選)。

四是個體化的研究定位。由于疾病復雜、病人不一、療法差異等，臨床研究的目的相差太大。故此，要依據研究的目的和選取的病種、個體的病人等具體情況具體分析，個體化解決。如同一種新療法，作為臨床探索性研究項目要以病理機制為核心展開，后期作為療效性研究則要以結局評價為中心進行。這是一個原則。病、證、人及其它相關的因素等個體化是復雜的大問題。

五是權威性。應由權威的部門(衛生管理、藥監部門)或相應的組織(學會)等組織有關專家充分論證后，正式發布的為標準。如中國政府發布的關于中醫藥的國家標準和行業標準等(如中藥新藥臨床研究指導原則)。權威的另一層含義是臨床研究要進行嚴格而規范的科研設計，主要是指臨床探索性研究領域的項目，其指標多應有一定的效度和信度的評價。

六是要體現中醫藥臨床研究的學科特點。中醫藥作用的機制與西醫不同，故此其評價的指標體系也應有一定的區別。建議臨床終點的結局評價要一致，要體現中醫藥的國際化。另一方面要加大病、證、癥標準的建設和加強相關特異性生化指標(生物標識物)的尋找，加快擁有學科特色的功能狀態、生存質量方面的評價工作。這是一項長期艱苦的工作，也是意義重大的基礎工作。

其它如衛生經濟學、臨床可行性等也是需要認真考慮的方面。

3 結局評價的指標選取技巧

“無巧不成書”是言書的編寫要依靠一個“巧”字，即作者的巧妙布局、精心策劃。任何工作都需要“巧”，這是提高研究工作效率的法寶和節約資源的利器。中醫藥臨床研究中結局評價的“巧”在如下幾方面。

一要有明確的臨床研究的目標。目標來源于研究目的，目的源于社會和學術的需求。目的是方向性的，而目標則是十分具體的，可分為幾個部分去支撐目的的。目標不明確已是目前多數中醫藥臨床研究的一大通病，要加大這方面的關注力度。當前的中醫藥臨床研究項目都十分相近，好像都在做中藥新藥研究，多過度地關注“臨床療效”，研究目標不確定。如溫陽補腎法(湯)治療腎陽虧虛證消渴(2型糖尿病)的前瞻性隨機對照研究，有處理因素、有施治對象，有隨機、有前瞻、有盲法，但是缺乏關鍵的效應指標，選取的指標均是大眾化的血糖、血脂、尿糖、胰島素水平等常規指標，與研究目的關系不大，那么其研究的結論必然是低證據性和蒼白乏力的。補腎以防止糖尿病腎合并癥的出現為目標，可選取血肌酐、尿中微球β蛋白為結局評價指標為好，血糖不如糖化血紅蛋白和糖化白蛋白為好，其穩定性明顯為優［8］。

二是要分清主次，綜合選取。結局評價的體系目前已十分完備，包括主要的結局指標、替代或次要的結局指標(中間指標)、綜合指標三大部分。主要的結局指標是指臨床研究主要選取的指標或必須選取的指標，根據臨床研究的目的可以是疾病的死亡率、發病率、生存率、重大醫療事件發生率或醫療費用等。這是臨床研究的金標準。然而在實際的臨床研究中，由于人民生活水平的不斷提高，臨床防治技術的不斷進步，臨床主要結局指標的出現時間在明顯地延長，臨床研究中的不可控變量在增多，又有倫理方面的限制和人力、物力、財力以及病人依從性的降低等復雜因素，對一些病情相對穩定的慢性病而言，選取主要結局指標幾乎是不可行的。此時就可以考慮選取一些能夠反應疾病的基本本質的、能夠反映疾病的基本預后情況的、可以替代的效價相對較低的指標作為其研究的核心指標也是可行的，更有利于病人的整體和長遠利益。因為病人身上進行的試驗，病人得不到可能有效的治療的后果會大于選取替代的次要指標不當所造成的損害。故而，近幾十年來，國外替代指標或次要指標的研究十分流行，是臨床研究的焦點和熱點。可將其限定在:一種可以替代臨床主要結局指標，并在臨床主要結局指標不可取的條件下，能夠充分反應病人的自我感覺、功能狀態或生存質量等情況的可測量的臨床穩定的指標。其必須滿足以下條件:(1)與臨床研究的主要結局指標有良好的相關性，可以反應疾病的本質信息，有生物學合理性;(2)能夠客觀地反應干預措施對真正的臨床結局的核心效應，如臨床結局的預測價值［9］。如艾滋病可選取CD4+細胞，心衰研究可選取運動能力、前列腺素等。但是常規的如骨質疏松癥研究的誤區多選取骨密度。骨質疏松癥的臨床結局指標為骨折，骨折與骨密度無良好的相關性，不能反應其臨床結局的預測價值［7］。其它如生存質量、病人的自我感覺等綜合性軟指標也可選取為支持性證據，但其效應影響力不高。這些方面多是中醫藥臨床研究的軟肋，要多加以重視。

三是要注重個體化醫療的問題。個體化醫療已是今后臨床醫學的發展趨勢，為現今最高水平的醫療模式。依據于臨床研究目標的大原則，必須兼顧臨床個體化是一個大問題，這也是臨床研究結局指標選取的一大原則，其目的是直接受益于個體的病人。目前國際上對此研究成功的不多，雖已發現了基因多態性的不同效應和不同代謝類型對藥效、不良反應的差異是十分明顯的，但是臨床研究者不多。在這一方面中醫臨床研究可能是其長處——辨證論治。惜其在臨床隨機對照方面有了一定的進步，但在臨床結局指標的選取上仍有很大的不足，研究的證據仍不夠充分。先行以中醫藥的探索性研究開路，然后再行療效性的接續研究是今后的大方向。以證、以體為中心展開相應的研究可以探索，一方一法的多證、多體的優化也是探索的方向。

四是要跟蹤前沿，我主人隨。限于中醫藥臨床研究的現狀，中醫科研人員不可能也不必要大量地研究臨床的結局指標和替代性指標，但是一定要跟蹤國際的研究前沿，特別是國外已經進行過效度和信度廣泛研究的臨床驗證的指標。應該進行其替代機制的研究，結合中醫藥的主體研究模式，使之更好地為中醫藥的臨床研究服務。同時，更應該注重中醫藥臨床研究中的探索性研究，這是中醫藥發展的核心動力，是闡釋中醫藥科學內涵和提供強有力科學證據的最佳途徑。比之于療效性的多中心、大樣本的隨機臨床試驗研究要更加經濟、研究的效率也高，也最符合中國的現有國情。

筆者堅信:今后中醫藥的臨床研究必會在不斷改進臨床結局指標等研究環節和提高研究過程中的質量控制等方面，更加高效率、更加科學地開展卓有成效的中醫臨床研究工作，不斷地提供更有科學證據和價值的研究成果，從而奠定中醫藥更加健康地走向世界，為更多的人民提供可及的中醫藥服務，共享中醫藥的醫療保健成果。

［1］世界衛生組織 .“傳統醫學——不斷增長的需求”［EB/OL］.http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_EDM_2002.4_chi.pdf，2002，5.

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［4］陳大舜.歷代名醫醫案選講［M］.北京:上海中醫藥大學出版社，1996:6-7.

［5］ 黃峻，王文.心腦血管病大型臨床試驗［M］.南京:江蘇科學技術出版社，1998:818-850.

［6］Kogure K.(1999)Research and practice on herbal medicine and acupuncture.In: Reportofthe Consultation Meeting on Traditionaland Modern Medicine: Harmonizing the Two Approaches. Beijing Nov 1999. Manila， World Health Organization Regional Office for the Western Pacific，1999，191-198.

［7］徐小國，蔣萌.替代指標在臨床研究試驗中的應用與局限性［J］.中國臨床藥理學與治療學，2006，11(10):1194-1197.

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［9］Ellenberg S，Hamilton JM.Surrogate endpoints in clinical trials:cancer［J］.Stat Med，1989，8(4):405-413.

［10］王永炎，劉保延，謝雁鳴.應用循證醫學方法構建中醫臨床評價體系［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2003，9(3):17-23.

(本文編輯:劉群)

GAI Guo-zhong，E-mail:gaigzh@126.com

With the continuous deepening of clinical research of TCM，it’s also gradually exposed some deep-seated problems.In this paper，we pointed out that the clinical research of TCM need to change the philosophy and advance with the times，based on the status quo of the outcome evaluation of clinical research of TCM which is highly irregular and the recent foreign research for clinical evaluation of outcome evaluation.This paper also described the outcome evaluation of clinical research of TCM on the conceptualization of knowledge and the overall deep-seated concept.And pointed out the six basic principles of clinical research in the future choice of outcome measures in efficacy studies and exploratory research and the four selection techniques，to solve bitterly many key issues in TCM clinical research.

TCM;Clinical research;Outcome evaluation

R24

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2012.05.001

財政部、國家中醫藥管理局2009年中醫藥行業科研專項(200907001-1);國家中醫藥管理局2011年中醫藥行業科研專項(201107006)

100700北京，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所

蓋國忠(1962－)，博士，主任醫師，教授，博士生導師。研究方向:中醫慢病的防治研究，未病理論、慢病臨床防治方法。E-mail:gaigzh@126.com

2012-02-14)