四妙勇安湯治療冠心病的臨床和基礎研究概述

謝連娣 陳立新 吳圣賢 聶波

四妙勇安湯由金銀花、玄參、當歸、甘草四味藥組成，最早見于華佗的《神醫秘傳》，清代鮑相璈將其收載于《驗方新編》中，并命名為“四妙勇安湯”。方中重用金銀花清熱解毒為君，玄參瀉火解毒為臣，當歸活血散瘀為佐，使君臣藥無寒滯之弊，生甘草配銀花加強清熱解毒作用為使。全方組方嚴謹，配伍獨特，具有解毒、滋陰、活血、通絡功效。該方在藥物的選擇上清而不燥、寒而不凝、潤而不膩、滋而能通，原為治療熱毒型脫疽的一則著名古方，由于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)和脫疽在西醫理論中均屬于血管病變這同一病理基礎，中醫學認為二者均有熱毒血瘀共同的病機，所以，近年來許多醫家開始探討運用四妙勇安湯治療冠心病，并對此進行了一系列的臨床及實驗研究。現綜述如下。

1 四妙勇安湯臨床應用研究

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使血管狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病。屬于中醫“胸痹、心痛”的范疇，主要病機是心脈痹阻。近年來很多學者對四妙勇安湯治療冠心病進行了較深入的臨床觀察和研究。王立茹[1]用四妙勇安湯治療冠心病，臨床療效滿意，他認為這和促進冠狀動脈擴張以及側支循環增多有關，而其作用機理是可抑制炎性因子的分泌。吳同和[2]應用四妙勇安湯治療冠心病不穩定型心絞痛，發現四妙勇安湯可以有效緩解癥狀，他認為這是通過抑制CRP，達到拮抗炎癥反應，穩定斑塊，改善癥狀的作用，并提出毒邪是冠心病的致病因素。廖榮德[3]用四妙勇安湯治療不穩定型心絞痛，發現四妙勇安湯在改善不穩定型心絞痛患者癥狀的同時具有降低C反應蛋白、D-D二聚體的作用，說明四妙勇安湯不僅可以改善癥狀，還具有抗炎和抗凝的作用。

四妙勇安湯原方治療冠心病的確取得了很好的療效，由于辨證論治是中醫的精髓，臨床上更多醫家認為，應該在辨證論治理論原則的指導下，在四妙勇安湯的基礎上加減進行治療可能收效更佳。劉海濤[4]運用加味四妙勇安湯治療冠心病，發現除了有效緩解心絞痛癥狀、改善心電圖以外，還有降低血脂、降低血壓的作用。王振云等[5]應用加味四妙勇安湯(當歸、玄參、金銀花、甘草各30 g。氣虛者加黃芪30 g；心血瘀阻甚加紅花、川芎、全蝎各10 g；痰熱上擾加石菖蒲9 g、白術15 g)治療冠心病，臨床療效甚佳。周廣社[6]認為本病熱毒血瘀是病機關鍵，采用加味四妙勇安湯(當歸、金銀花、玄參、太子參、毛冬青等)治療熱毒血瘀型心絞痛，總有效率91.1%。孫春林[7]使用陽性對照藥物驗證了四妙勇安湯的療效，他用加味四妙勇安湯(黃芪20 g、金銀花15 g、玄參12 g、當歸12 g、甘草3 g、水蛭5 g、獨活10 g)治療冠心病，對照組口服心可舒膠囊。治療組與對照組總有效率分別為80.0%和60.0%，2組間療效有顯著性差異(P<0.05)。

除了在四妙勇安湯基礎上根據辨證加減以外，以四妙勇安湯為主伍以其它傳統經方治療冠心病也有許多研究。朱寅圣[8]運用四妙勇安湯合生脈飲治療120例冠心病患者，療效甚佳。而朱慶松等[9]則運用四妙勇安湯合枳實薤白桂枝湯治療冠心病80例，30天為1個療程，總有效率達93.75%。

2 四妙勇安湯作用機制研究

2.1 抗炎作用

越來越多的研究表明，在冠心病急性冠脈綜合征中，炎性反應發揮了重要作用，很多研究均證實四妙勇安湯對不同種類的炎癥均有抑制作用，為該方能夠抑制急性冠脈事件提供了依據。馬世平等[10]的研究發現，四妙勇安湯對二甲苯所致小鼠耳殼腫脹具有抑制作用，進一步研究發現四妙勇安湯對角叉菜膠和蛋清引起的大鼠足跖腫脹以及醋酸導致的腹腔毛細血管通透性增高均有顯著抑制作用，而且可以明顯降低炎性組織中前列腺素E2(PGE2)的含量，摘除大鼠雙側腎上腺后，其抗炎作用仍然存在。李偉東等[11]利用二甲苯致小鼠耳廓腫及腹腔注射醋酸的方法制作急性炎癥模型，發現四妙勇安湯和氯仿萃取部位對小鼠耳廓腫脹度有明顯的抑制作用。王光寧等[12]用二甲苯制作小鼠耳廓腫和大鼠瓊脂性肉芽腫的炎癥模型，觀察四妙勇安湯不同提取部位對炎癥的影響，結果顯示四妙勇安湯大孔樹脂50%醇洗液部位具有顯著的抗炎作用。

2.2 抗動脈粥樣硬化的作用

動脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎，所以抗動脈粥樣硬化治療是冠心病的主要治療措施。張軍平等[13]研究發現四妙勇安湯可提高血清一氧化氮(NO)含量，降低血脂，其預防動脈粥樣硬化斑塊的形成機制與抗炎、抗氧化應激反應等有關。進一步研究發現四妙勇安湯抑制家兔動脈脂質沉積及內膜增生的機制可能和降低血清單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平、減少斑塊區核因子-κB p65(NF-κB p65)亞基表達有關，從而延緩斑塊形成[14]。為了和陽性藥物對照，他們做了進一步的研究，發現四妙勇安組和辛伐他汀組在各時間點能夠不同程度的調節丙二醛(MDA)、白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達，因此提出四妙勇安湯能夠抑制動脈粥樣硬化家兔炎癥反應及氧化應激，增強兔動脈粥樣硬化斑塊的穩定性[15]。許穎智[16]隨機將60只大耳白兔分為正常組、模型組、辛伐他汀組、四妙勇安湯組，發現四妙勇安湯組血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)低于模型組，斑塊內細胞外脂質含量(ELA)、脂核與斑塊面積比(LCA/PA)低于模型組，CD68、MMP-9、NF-κB陽性面積百分比均低于模型組，斑塊纖維冒厚度(FCT)、動脈壁膠原含量(CA)高于模型組，認為四妙勇安湯可以穩定易損斑塊，其作用機制可能是通過抑制MMP-9表達實現的。

2.3 血管新生

積極干預及促進冠心病缺血區心肌組織的治療性血管生成成為近年來動脈粥樣硬化研究的熱點。血管內皮細胞覆蓋于整個血管系統的內表面，在血管新生這一連續有序的過程中，內皮細胞增殖是其關鍵步驟，諸多研究發現四妙勇安湯具有促進血管新生的作用，而作用機制主要是促進內皮細胞增殖的作用。王筠等[17]觀察四妙勇安湯對培養人臍靜脈內皮細胞ECV304增殖的影響。結果發現四妙勇安湯含藥血清能加快細胞周期進程，促進培養人臍靜脈內皮細胞DNA合成，從而具有促進血管生成的作用。袁卓等[18]用四妙勇安湯中金銀花和當歸的主要有效成分綠原酸和阿魏酸對臍靜脈內皮細胞增殖進行研究，發現綠原酸、阿魏酸促細胞增殖與血清有協同作用，考慮可能是通過調節細胞周期的作用參與了對人臍靜脈內皮細胞增殖，從而促進新生血管的生成和缺血損傷組織的修復。劉真等[19]觀察四妙勇安湯對體外培養的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)缺氧損傷模型的影響，發現四妙勇安湯具有保護缺氧的HUVEC損傷的作用，其作用機制與增加細胞活性、降低缺氧造成的細胞毒性、促進血管新生的作用有關。

2.4 抗凝作用

除了與炎癥反應有關外，中醫學認為血瘀貫穿冠心病的始終，其現代病理生理學基礎為血小板聚集、活化、血液粘稠度增加、凝血活性增強、血栓形成等，很多研究已經證實四妙勇安湯具有以上作用。陳真等[20]應用小鼠毛細玻管法、尾出血凝血時間法、大鼠動—靜脈血栓形成法以及體外檢測血漿復鈣時間和凝血酶原時間等研究方法，發現四妙勇安湯提取物灌胃給藥不僅可顯著延長小鼠尾出血時間和毛細玻管凝血時間，還可以明顯延長血漿復鈣時間和血漿凝血酶原時間，從而在另一個側面證實了臨床上應用四妙勇安湯治療冠心病的合理性。

3 四妙勇安湯各單味藥物的研究

3.1 當歸及其有效成分

在冠心病的中醫治療中，當歸的療效得到了普遍認可，實驗研究也證實當歸可以改善冠脈血流，保護心肌細胞，減輕心肌缺血再灌注損傷，抗血小板聚集等功能。張翠蘭等[21]發現當歸有改善冠脈循環作用，可顯著增加冠脈流量，降低冠脈阻力，顯著減輕心肌梗塞范圍。陳少剛等[22]認為當歸對培養心肌細胞缺氧性損傷具有保護作用，認為其機理可能是穩定缺糖缺氧心肌細胞膜，保護線粒體及溶酶體的功能，增加抗缺氧的能力，減輕細胞損傷程度。嚴曉紅等[23]研究表明當歸的有效成分阿魏酸鈉能明顯抑制血小板聚集，抑制血栓素A2(TXA2)樣物質的釋放，選擇性抑制TXA2合成酶活性，使前列環素與血栓素A2的比率(PGI2/TXA2)升高。傅穎君等[24]研究發現阿魏酸鈉能減輕心臟的缺血再灌注損傷，抑制丙二醛及血栓素B2(TXB2)產生，減輕心肌水腫和乳酸脫氫酶釋放，從而顯著保護心肌，指出其作用機制與抑制花生四烯酸代謝和脂質過氧化反應，保護抗氧化酶活性有關。

3.2 金銀花及其有效成分

陳晨華[25]發現金銀花可以明顯提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬巨紅細胞的吞噬百分率和吞噬指數。除了抗炎以外，金銀花也有抗血小板聚集的作用。樊宏偉[26]發現不同濃度的金銀花提取物體外試驗均可抑制ADP誘導的家兔血小板聚集，劑量與作用呈正相關，認為其機理在于其有機酸能與過氧自由基反應，避免血小板的活化，保護血管內皮細胞免受過氧化損傷。目前許多研究已經證實金銀花具有殺菌、抗炎等作用，但單味藥在冠心病的治療中的作用研究尚少。

3.3 玄參及其有效成分

研究發現玄參具有改善冠脈血流，減輕心肌缺血損傷，抗血小板聚集的作用。龔維桂等[27]發現玄參醇浸膏水溶液能顯著增加離體兔心冠脈流量，同時具有類似于β受體阻滯劑對心率、心收縮力輕度抑制的作用。李醫明等[28]研究發現玄參有效成分苯丙素苷XS-8、XS-10和環烯醚萜苷XS-6、XS-7都有抗血小板聚集作用，但苯丙素苷作用較強。黃才國等[29]進一步研究發現苯丙素苷XS-8對血漿中的TXB2和血漿中的6-keto-PGFlα均有降低作用，因而具有抗血小板聚集的作用。倪正等[30]觀察了玄參醚、醇、水提取物對PAI-1都有顯著降低作用，其中玄參石油醚提取物作用最強。

3.4 甘草及其有效成分

甘草主要成分甘草酸具有降血脂與抗動脈粥樣硬化作用，阻止動脈粥樣硬化的形成，通過動物模型證實，甘草酸灌胃對實驗性小鼠、大鼠血脂增高均有明顯抑制作用[31-32]。給大鼠連續3天灌服甘草乙醇提取物,明顯延長電刺激頸動脈血小板性血栓形成時間,凝血時間延長20.8%,不延長凝血酶原時間和部分凝血活酶時間[33]。體外實驗發現，甘草水煎醇沉劑有增強血纖維蛋白溶解活性作用,使血漿蛋白凝塊不能形成[34]。

4 小結與展望

臨床運用四妙勇安湯治療冠心病，突破了四妙勇安湯為外科脫疽專用方劑的傳統用藥思路，體現了中醫學“異病同治”的辨證論治思想。雖然很多醫家進行了許多的臨床研究，并初步發現了四妙勇安湯對冠心病的治療具有價值，但是大多數臨床研究樣本量少，缺乏隨機雙盲對照研究方法。而基礎研究表明了四妙勇安湯具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、促進血管新生等作用，體現了四妙勇安湯具有多途徑、多靶點效應，為臨床應用四妙勇安湯治療冠心病提供了重要的理論依據。但是四妙勇安湯針對冠心病不同病理機制的有效組分有哪些，其整方的作用機制是什么，其是否存在著科學的配伍關系以及量效關系，藥物的安全性如何等急需深入細致探討，在此基礎上的是多中心、大樣本的隨機盲法臨床研究將是進一步闡發四妙勇安湯治療冠心病療效以及藥物進一步開發的關鍵。

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