從病理生理和流行病學(xué)看餐后血糖對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的影響

四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科 李靜 童南偉

雖然糖尿病的管理是多方面的，但合理有效的血糖控制是減少糖尿病血管并發(fā)癥的重要措施之一。血糖控制情況一般以糖化血紅蛋白（HbAlc）作為金標(biāo)準(zhǔn)，但它反映的是近2～3個(gè)月的平均血糖水平，不能反映瞬時(shí)血糖情況。因此，血糖管理不能僅限于關(guān)注HbAlc，還應(yīng)關(guān)注不同狀態(tài)時(shí)的瞬時(shí)血糖水平。已有證據(jù)顯示餐后血糖與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)。IDF也因此在2007年發(fā)布全球首個(gè)專門針對(duì)餐后血糖管理的指南[1]，并于2011年進(jìn)行了更新[2]。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)糖耐量的定義，IDF餐后血糖管理指南將餐后高血糖定義為進(jìn)餐后1～2h的血糖高于7.8mmol/L[2]。餐后高血糖有兩種情況：一種是食物消化吸收過程中形成的餐后血糖高峰超過正常水平；另一種為食物消化吸收結(jié)束后即進(jìn)餐2～3h后血糖仍高于正常，這時(shí)多同時(shí)伴基礎(chǔ)血糖升高[2,3]。糖尿病餐后血糖的特點(diǎn)是在基礎(chǔ)血糖水平上有一個(gè)急性異常升高的血糖峰，造成高糖性血糖水平急劇波動(dòng)，這也是造成餐后高血糖和慢性高血糖所致病理生理改變不一致的原因[4]。本文將從以下幾個(gè)方面認(rèn)識(shí)餐后血糖。

餐后血糖升高的病理生理機(jī)制

1.早相胰島素分泌

糖耐量減低（IGT）和有糖尿病高危因素的個(gè)體，其早相胰島素分泌較正常對(duì)照組減少。并且發(fā)現(xiàn)患者從正常糖耐量發(fā)展到IGT，再進(jìn)展至糖尿病，早相胰島素分泌逐漸下降[5]。實(shí)際上2型糖尿病的早相胰島素分泌消失。早相胰島素對(duì)于抑制餐后內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生具有非常重要的作用，其持續(xù)的分泌減少造成內(nèi)源性葡萄糖的持續(xù)產(chǎn)生和胰島素依賴組織對(duì)葡萄糖的攝取減少，導(dǎo)致餐后血糖升高。因此，早相胰島素分泌受損是餐后高血糖的重要原因[5]。

2.腸促胰島素效應(yīng)

通過進(jìn)食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生腸促胰島素作用于胰島B細(xì)胞，使胰島素產(chǎn)生增加的效應(yīng)稱為腸促胰島素效應(yīng)。據(jù)估計(jì)，這種效應(yīng)所產(chǎn)生的胰島素占餐后胰島素總分泌量的2/3[6]。腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽l（Glucagonlike peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP）。GLP-1和GIP都可以促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖和分化，抑制其凋亡。GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌、肝糖的產(chǎn)生、胃排空和食物攝入以及促進(jìn)胰島素分泌使血糖降低[7]。較大樣本根據(jù)不同血糖譜的研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖受損（IFG）、IGT與正常糖耐量者血總GLP-1分泌水平相似，IFG伴IGT及新診斷的2型糖尿病患者血總GLP-1在空腹及糖負(fù)荷后2h明顯受損[8]。很可能這種GLP-1減少與糖尿病的胰島素分泌受損有關(guān)。GLP-1受體缺失大鼠餐后血糖水平明顯增高，胰島素水平減低[9]。在健康志愿者體內(nèi)注入GLP-1受體拮抗劑，結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類似[10]。GIP在2型糖尿病患者體內(nèi)的分泌基本正常或輕度受損，但刺激胰島素分泌的效應(yīng)減低。其具體的機(jī)制仍不太清楚，可能與GIP受體功能降低或者基因缺陷有關(guān)[11]。目前認(rèn)為，GLP-1分泌減少和GIP功能障礙對(duì)2型糖尿病餐后高血糖有重要作用。

3.胰淀素

胰淀素在餐后高血糖的發(fā)生中也有重要的作用。胰淀素是由37個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類激素，與胰島素共同儲(chǔ)存在胰島B細(xì)胞中，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激下與胰島素同步分泌。胰淀素以負(fù)性調(diào)節(jié)方式抑制胰島素分泌，與胰島素協(xié)同調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平。胰淀素抑制胃排空，抑制餐后肝糖原分解為葡萄糖，也可抑制胰高血糖素分泌以維持血糖穩(wěn)態(tài)[12]。胰淀素水平在2型糖尿病患者、胰島素抵抗的肥胖患者和IGT患者中升高。當(dāng)胰淀素過度產(chǎn)生或者異常加工、儲(chǔ)存或者分泌，胰淀素通過形成胰淀粉樣纖維蛋白，與細(xì)胞膜直接接觸，誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞凋亡，抑制胰島素的分泌[13]。研究表明，高達(dá)70％～90％的2型糖尿病患者有胰淀粉樣蛋白沉積[14]。早期的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰淀素與胰島素抵抗有關(guān)系，但近期的研究都沒有發(fā)現(xiàn)類似的證據(jù)。

餐后高血糖致血管損傷的機(jī)制

在正常糖耐量的個(gè)體中，急性血糖波動(dòng)會(huì)損傷血管。在已有基礎(chǔ)血糖升高的糖尿病患者，急性血糖升高或高糖性血糖波動(dòng)同樣會(huì)造成血管損傷。我們可以認(rèn)為，慢性持續(xù)性高血糖的持續(xù)時(shí)間和高血糖的程度及急性血糖升高或高糖性血糖波動(dòng)是血糖異常促成糖尿病并發(fā)癥的兩個(gè)部分[15]。即使IGT患者空腹血糖正常，但其餐后或午餐及晚餐前，睡前血糖常升高，因此對(duì)于單純性餐后高血糖的IGT或糖尿病患者來說，也同樣有慢性高血糖和高糖性血糖波動(dòng)的損傷。我們將從慢性高血糖和高糖性血糖波動(dòng)這兩個(gè)方面分別介紹餐后高血糖致血管損傷的機(jī)制。

1.慢性高血糖致血管損傷的機(jī)制

高血糖會(huì)引起線粒體電子傳遞鏈過度產(chǎn)生活性氧簇，升高細(xì)胞內(nèi)氧自由基的水平。過度的活性氧簇可以使多元醇通路活性升高，活化蛋白激酶C（PKC），增加晚期糖基化終末產(chǎn)物形成，增強(qiáng)己糖胺通路活性[16]。Nishikawa等[17]的研究表明，通過阻斷氧自由基可以阻斷高糖激活的幾條通路。

1.1 多元醇通路活性升高 在正常血糖濃度下，醛糖還原酶和葡萄糖的親和力低，葡萄糖通過醛糖還原酶的代謝很少。在高糖的環(huán)境下，醛糖還原酶可以還原葡萄糖為多元醇，并消耗還原型輔酶Ⅱ（NADPH）。該條通路致機(jī)體損害可能是通過生成的多元醇改變細(xì)胞內(nèi)的滲透壓，降低ATP酶活性，增加還原型輔酶Ⅰ（NADH/NAD+）和減少NADPH。NADPH是還原型谷胱甘肽合成的重要輔助因子，通過消耗其量，使細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的敏感性增加，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害[17]。

1.2 PKC激活 PKC的激活可以影響一系列物質(zhì)的表達(dá)，影響血管功能。通過下調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS），上調(diào)血管收縮因子內(nèi)皮素1（ET-1）造成血流異常；上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）改變血管通透性，影響血管再生；上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）使膠原蛋白和纖維連接蛋白生成增加，造成毛細(xì)血管的閉塞；同時(shí)上調(diào)纖維蛋白溶酶原活化抑制因子1 （PAI-1）使纖維蛋白溶解減少，造成血管閉塞；核因子κB（NF-κB）表達(dá)增加使前炎癥因子基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管粥樣硬化的發(fā)生。NAD（P）H氧化酶的表達(dá)升高，使活性氧簇產(chǎn)生增加，反過來又促進(jìn)這四條通路的活化。

1.3 蛋白糖基化增加 某些組織轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖不依賴于胰島素，如血管內(nèi)皮。當(dāng)血糖升高時(shí)，其細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度也會(huì)升高。過量的葡萄糖可以不依賴酶的作用直接使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)糖基化，造成細(xì)胞酶活性改變、降低蛋白質(zhì)的降解能力、干擾蛋白受體的識(shí)別功能從而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能。高糖與細(xì)胞外蛋白反應(yīng)可以干擾正常的基質(zhì)-基質(zhì)、基質(zhì)-細(xì)胞及細(xì)胞-細(xì)胞直接反應(yīng)。被糖化的蛋白可與細(xì)胞表面的晚期糖基化產(chǎn)物受體結(jié)合，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[18]。

1.4 己糖胺通路活性增強(qiáng) 研究顯示阻斷己糖胺通路可以阻斷高糖誘導(dǎo)的PAI-1，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）和TGF-β1表達(dá)的增加。己糖胺可能是通過激活轉(zhuǎn)錄因子1（Sp1）等來上調(diào)這幾種因子的表達(dá)[17]。PAI-1、TGF-α和TGF-β1增加可以造成血管的損害。

2.高糖性血糖波動(dòng)

除了急性血糖升高外，血糖波動(dòng)可能伴有低血糖發(fā)生，由于篇幅有限，伴低血糖的血糖波動(dòng)不在本文討論范圍，此處僅討論高糖性血糖波動(dòng)。總體來說，多數(shù)的研究，從細(xì)胞培養(yǎng)至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，均通過人為地造成間隙性高血糖，模擬高糖性血糖波動(dòng)或糖負(fù)荷造成餐后高血糖等方式，來探索其血管損傷機(jī)制。基本都有相似的結(jié)論：高糖性血糖波動(dòng)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)或炎癥因子的變化較慢性高血糖更明顯[19-23]。因此可以認(rèn)為，波動(dòng)性高血糖對(duì)血管內(nèi)皮的損傷較慢性高血糖更明顯。

餐后血糖升高與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系的流行病學(xué)研究

餐后高血糖是大血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的合作分析（DECODA）納入了6817名亞洲人群，中位隨訪時(shí)間為5年，研究空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2h-PG）對(duì)大血管事件和全因死亡的預(yù)測(cè)能力。研究應(yīng)用Cox多因素分析，當(dāng)FPG從7.0mmol/L升至8.0mmol/L時(shí)（增加0.76個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度增加1.14倍，大血管死亡率增加1.24倍，2h-PG增加同樣的標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)度分別增加1.29倍和1.35倍。當(dāng)FPG達(dá)到診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，F(xiàn)PG預(yù)測(cè)全因死亡率和大血管事件的能力呈顯著性增加；但2h-PG僅達(dá)到IGT的范圍時(shí)，全因死亡和大血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度即呈顯著性增加。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IGT和糖尿病患者的2h-PG的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.35和3.03，大血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.27和3.39。而FPG的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)應(yīng)是0.94和0.88、1.05和0.88。表明主要是2h-PG影響了死亡率。這些數(shù)據(jù)都表明餐后血糖較空腹血糖能更好預(yù)測(cè)糖尿病大血管事件和全因死亡率[24]。歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的合作分析（DECODE）研究納入了22514名個(gè)體，平均隨訪時(shí)間超過8.8年，同樣顯示餐后血糖是更好地預(yù)測(cè)心血管病（CVD）和全因死亡的指標(biāo)[25]。Honolulu心臟研究觀察了8006名日裔美國(guó)人在23年間的冠心病事件發(fā)生和死亡率，發(fā)現(xiàn)IGT與冠脈事件、冠心病死亡率和總的死亡率相關(guān)[26]。一項(xiàng)納入403名非糖尿病患者的研究證明了餐后血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚相關(guān)，餐后血糖是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而非FPG[27]。糖尿病干預(yù)研究（DIS）經(jīng)過11年的隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)在非胰島素依賴型糖尿病中，餐后血糖是納入人群死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而非FPG[28]。

餐后血糖與微血管事件的關(guān)系的研究并不多。日本的一項(xiàng)納入232例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖是糖尿病微血管事件的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因素[29]。

2011年IDF《餐后血糖管理指南》部分內(nèi)容簡(jiǎn)介[2]

2007年IDF發(fā)布《糖尿病餐后血糖管理指南》[1]，并于2011年作了更新[2]。不同于美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究會(huì)的治療共識(shí)和指南，這個(gè)《指南》僅僅針對(duì)糖尿病治療控制的一個(gè)部分，就是餐后血糖管理。美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)前任主席Jellinger說，IDF這樣大的一個(gè)組織發(fā)布只針對(duì)餐后血糖控制的指南，是對(duì)餐后高血糖危害性的印證。該《指南》的目的是總結(jié)餐后高血糖和糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的證據(jù)，同時(shí)闡明餐后高血糖的危害和機(jī)制，提出指導(dǎo)臨床醫(yī)生有效控制餐后高血糖的建議。

《指南》的方法學(xué)部分詳細(xì)描述了其編寫過程。《指南》開發(fā)的成員來自于世界各地，有助于擴(kuò)寬《指南》的適用范圍。編寫人員系統(tǒng)查閱、篩選、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，并根據(jù)篩選出來的文獻(xiàn)為《指南》提供證據(jù)支持，并提供循證分級(jí)（見附表）。通過此過程以保障《指南》的客觀性。《指南》采用問與答的形式，將餐后血糖的危害、控制餐后血糖是否有益、控制餐后血糖的治療方式、控制目標(biāo)及血糖控制水平的監(jiān)測(cè)幾個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)的闡述。現(xiàn)就《指南》與本文有關(guān)的問題作一簡(jiǎn)介。

1.餐后血糖的危害

《指南》中總結(jié)大量流行病學(xué)研究證明餐后高血糖與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系。餐后高血糖是大血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（1+級(jí)）。在非糖尿病患者中餐后血糖波動(dòng)可致頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加（2+級(jí)）。并且餐后高血糖與心肌血流量和心肌血流速下降有關(guān)（2+級(jí)）。在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)混合餐后，糖尿病患者的心肌血流量和心肌血流速明顯下降，但在空腹?fàn)顟B(tài)卻和非糖尿病個(gè)體無差別。在微血管方面，餐后高血糖與糖尿病腎病有關(guān)（2+級(jí)）。日本的一個(gè)觀察性研究發(fā)現(xiàn)餐后高血糖相對(duì)于HbAlc能更好預(yù)測(cè)糖尿病腎病的發(fā)生。餐后高血糖增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（2+級(jí)），同時(shí)與老年患者認(rèn)知功能損害也有關(guān)系（2+級(jí)）。

從餐后高血糖的病理生理和致機(jī)體損傷的分子機(jī)制也可以認(rèn)識(shí)餐后高血糖的危害。證據(jù)顯示，較慢性高血糖而言，急性血糖波動(dòng)會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的氧化應(yīng)激（2+級(jí)）。急性高血糖可以快速抑制內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張、降低內(nèi)皮NO的釋放、刺激血栓形成、增加循環(huán)中黏附分子水平，導(dǎo)致血管損傷（2+級(jí)）。在糖尿病患者和非糖尿病患者中，餐后高血糖會(huì)使細(xì)胞內(nèi)黏附分子（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）和E-選擇素（E-selectin）的水平升高，這些黏附分子在動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)中有非常重要的作用（2+級(jí)）。

附表 證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2.控制餐后血糖能帶來益處

目前缺乏直接的通過降低餐后高血糖來觀察對(duì)糖尿病并發(fā)癥影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（1-級(jí)）。因?yàn)楹茈y區(qū)分治療手段分別對(duì)空腹血糖和餐后血糖的效果。但依然有一些證據(jù)支持針對(duì)餐后血糖的治療是有益的。

應(yīng)用針對(duì)降低餐后血糖的藥物可以降低血管事件（1-級(jí)）。Handefeld等通過一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)α-糖苷酶抑制劑可以顯著降低所有被觀察的大血管事件。納入的7項(xiàng)研究中一致顯示，接受阿卡波糖治療的患者較對(duì)照有明顯的餐后血糖降低。在糖尿病患者和糖耐量受損人群中，應(yīng)用格列奈類藥物控制餐后血糖，可以有效降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚。應(yīng)用速效胰島素、阿卡波糖控制餐后血糖，可以有效降低心血管事件危險(xiǎn)標(biāo)志物的水平，同時(shí)應(yīng)用速效胰島素可以增加心肌血流量。同時(shí)控制空腹血糖和餐后血糖可以達(dá)到很好的血糖控制效果（2+級(jí)）。

雖然尚缺乏干預(yù)餐后高血糖對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥影響的理想循證證據(jù)，但我們可以想象，若設(shè)計(jì)一個(gè)臨床干預(yù)研究，長(zhǎng)時(shí)間觀察兩組HbAlc相同，F(xiàn)PG相同，僅餐后血糖不同，探討兩組血管事件或并發(fā)癥是否相同難度太大。因此，迄今我們只能從不理想的干預(yù)研究、流行病學(xué)研究和病理生理機(jī)制尋找證據(jù)，基本可以認(rèn)為控制餐后血糖會(huì)為糖尿病患者帶來益處。

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