預混胰島素的應用

衛生部北京醫院內分泌科 郭立新

隨著糖尿病病理機制研究的深入，以及先進制藥技術的出現，越來越多的抗糖尿病的藥物和方法得以應用。近十多年來，從人胰島素到胰島素類似物，從預混人胰島素到預混胰島素類似物，胰島素的治療有了長足的發展。特別是預混胰島素，提供了短效和中長效胰島素的不同配比，不僅給臨床醫生的治療提供了很多有力的武器，也給患者提供了更簡便的治療。CDS2010年版《中國2型糖尿病防治指南》把預混胰島素作為起始胰島素治療的選擇之一，在臨床工作中我們應根據患者具體情況結合指南推薦進行正確施治。

預混胰島素起始的循證證據

1.1針起始

目前，有一些研究顯示部分患者晚餐前應用1針預混胰島素可以有效控制血糖。一項隨機、開放標簽的平行實驗對140例口服降糖藥物不達標的2型糖尿病患者（HbA1c≥7.5％），在口服二甲雙胍的基礎上分別使用預混門冬胰島素70/30（晚餐前10min）、中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH） （10pm）或者預混人胰島素70/30 （晚餐前30min），隨訪至12周后發現3種方案患者HbA1c較基線水平降低1.1％～1.3％，空腹血糖較基線分別下降31％（預混門冬胰島素70/30）、37％（中性魚精蛋白鋅胰島素）和28％ （雙相人胰島素70/30）。不同的胰島素劑型起始劑量均為0.16IU/kg，然后根據血糖檢測的結果調整胰島素劑量使空腹血糖控制在90～126mg/dl。總體來看，患者耐受性很好，低血糖發生率較低，尤其在預混門冬胰島素70/30這組，而體重增加方面預混門冬胰島素70/30和雙相人胰島素組（平均為0.7kg和1.0kg） 略高于NPH胰島素組（平均0.1kg） （P=0.251）[1]。

另一項為期36周的國際多中心、隨機、開放標簽臨床實驗，對使用口服降糖藥物3個月以上但未使用過胰島素的2型糖尿病患者HbA1c（7.5％～12.0％），在繼續口服降糖藥的基礎上分別加用魚精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液50R，晚餐前注射，或者甘精胰島素每天清晨注射，兩組患者起始劑量為10IU。如果FBG＞10mmol/L起始劑量為12IU，之后根據患者的7次血糖情況，調整胰島素劑量，賴脯胰島素50R組可逐漸調整為每日2次或3次注射，甘精胰島素組可根據血糖情況增加至早晚各1針，三餐前加用賴脯胰島素，餐前血糖的目標為4.4～5.6mmol/L，睡前血糖目標4.5～6.1mmol/L。結果顯示，在預混賴脯胰島素組的患者中，有75名（32.1％）患者使用晚餐前注射賴脯胰島素混合注射液（50R）的1針方案，HbA1c平均為7.52％。從低血糖的發生率來看兩組治療并無顯著性差異，值得注意的是在甘精胰島素+賴脯胰島素組，低血糖發生率增加可能與增加胰島素劑量而沒有增加注射次數有關，而在預混賴脯胰島素組中，似乎隨著注射次數增加，不引起低血糖的胰島素劑量越大[2]。

1-2-3研究是一個為期48周、開放標簽的觀察性研究。共入組100名使用口服降糖藥3個月以上或降糖藥和基礎胰島素聯合治療（HbA1c7.5％～10％）的患者，在維持原有的口服降糖藥物基礎上對未使用過胰島素的患者胰島素起始用量為12IU的雙相門冬胰島素70/30，如已經使用基礎胰島素直接改為相同劑量的預混門冬胰島素70/30，研究結果顯示晚餐前增加1針雙相門冬胰島素70/30能使21％患者達到HbA1c≤6.5％，41％患者達到HbA1c＜7％。低血糖的發生率在1、2、3針三種治療中相似[3]。

上述三個臨床研究顯示，1針起始治療一般是在應用口服降糖藥物血糖控制不佳的情況下，在維持原有治療的基礎上加用1針預混胰島素來改善治療效果。一般起始劑量為10～12IU，根據患者血糖可逐漸調整劑量（見表1）。從安全性角度來看，患者使用預混胰島素1針注射其耐受性和低血糖發生與使用基礎胰島素無明顯差異。預混胰島素兼基礎和餐后血糖的控制，對于口服藥物剛開始失效，尚有一部分殘存的胰島功能的患者，1針起始，患者耐受性好，亦可根據餐后血糖情況來確定注射時間，不失為一種起始胰島素方案的選擇。但以上實驗的局限性在于均為開放標簽研究，證據級別也不是最高，但也能為臨床醫生根據患者的病情進行個體化治療時提供借鑒。

表1 根據患者血糖逐漸調整劑量

2.2 針起始

隨著患者病程的延長，需要的胰島素劑量和注射次數均逐漸增加，這是2型糖尿病患者的自然病程所致。預混胰島素的經典起始治療是2針治療，也就是目前臨床上應用最為廣泛的早餐前和晚餐前各1針治療方案。盡管餐后血糖漂移是導致日間高血糖的主要原因，但在過去相當長的時間里糖尿病治療均建立在空腹血糖的基礎上[4]。然而，單獨使用基礎胰島素不能完全覆蓋全天，特別是餐時的血糖漂移。大量的流行病學研究確定控制餐后血糖對于降低發病率和死亡率是至關重要的。DECODE研究中顯示，無論空腹血糖水平如何，任何水平的餐后血糖升高都可以導致死亡率的增加[5]。隨訪11年的糖尿病干預研究（Diabetes Intervention Study）顯示，在隨訪期間死亡的患者餐后血糖顯著性升高，而兩組患者空腹血糖無顯著性差異。一些病理生理和干預研究均支持餐后高血糖是心血管疾病的主要風險，餐后血糖在糖尿病中的價值可以作為預期壽命的預測因子，在糖尿病管理中我們應重視餐后血糖[6]。而2針預混起始，一定程度上可以做到餐后的覆蓋。

有兩個以血糖達標為目的的研究，均為為期32周、開放標簽的交叉實驗，來評估2型糖尿病患者血糖控制情況。患者先進行16周的賴脯胰島素75/25治療，早晚餐前各1針，或者甘精胰島素睡前1針的治療[7,8]。經過6～8周的導入期，患者被隨機分入兩個治療組。這兩個實驗中賴脯胰島素75/25和甘精胰島素的劑量逐漸調節并達到空腹血糖90～126mg/dl，餐后血糖144～180mg/dl的治療目標。兩項實驗結束時賴脯胰島素75/25組患者的HbA1c的值和降低幅度的絕對值較甘精胰島素組明顯降低。未使用過胰島素的105例患者，經過賴脯胰島素75/25或甘精胰島素治療后HbA1c從基線到終點下降幅度為-1.3％和-0.9％ （P=0.003），而在97例之前胰島素治療方案控制不佳的患者中，HbA1c下降為-1.00％和-0.42％（P＜0.001）。

從上述研究中看出，預混人胰島素或預混人胰島素類似物在未使用過胰島素或者使用胰島素但血糖控制不佳的人群中能取得控制餐后血糖和整體血糖的目標。值得注意的是中國人的飲食習慣與一些西方國家不同，中國人飲食結構中碳水化合物構成比例較高，這部分患者需要使用的餐前短效胰島素較多，50/50的比例能提供更多比例的餐前短效胰島素，能夠滿足一部分飲食以碳水化合物為主的2型糖尿病患者的需求。同時預混胰島素類似物自身的優勢也提高了患者使用的方便程度和依從性。

3.簡約的強化治療——3針治療

基礎-餐時胰島素治療模式被認為是最符合生理、并能有效控制整體血糖的理想胰島素強化治療方案。但近年來隨著預混胰島素類似的發展，部分預混胰島素類似物由于能同時提供基礎和速效胰島素每日3針治療，故能達到與基礎/餐時強化治療相當的療效[9]。研究結果顯示，基礎-餐時（BBT）組的HbA1c終點更優于賴脯胰島素50/50TID（PPT）組（6.78％ vs 6.95％），但相對于7％的控糖目標而言，沒有實際臨床意義，可以認為兩組的HbA1c控制效果相似。從達標率（＜7.0％）來看，賴脯胰島素50組達標率略低于BBT組。終點時BBT組：胰島素劑量更高，1.4±0.8IU/kg；PPT組為：1.2±0.5IU/kg （P=0.002）。兩組患者的體重增加相似，BBT組：4.5±4.4kg，PPT組為：4.0±4.2kg。入組該研究的患者都是病程較長、胰島素用量＞30IU/d、B細胞功能幾近衰竭的患者，他們往往沒有了B細胞的代償和自我調節的能力，需要更符合生理的基礎-餐時的強化方案。盡管如此，我們看到賴脯胰島素50 TID方案還是能夠使＞50％的患者實現控糖達標（＜7％）。

另一項6個月、單中心、前瞻性、隨機開放、2周期交叉性研究對40例2型糖尿病患者隨機分組[10]，35例患者完成研究。導入期：人胰島素70/30 BID治療4±1周；隨機分組：賴脯胰島素50（TID，三餐前15min內注射）或人胰島素70/30（BID，早晚餐前15～30min注射）治療3個月后，交叉換組。賴脯胰島素50 TID不僅較基線明顯降低平均血糖（MBG，Mean Blood Glucose），而且與人胰島素70/30組比較有統計學意義進一步下降。與基線相比，兩組都可以同時降低HbA1c，且賴脯胰島素50 TID組更為顯著，P＝0.021。本研究顯示預混胰島素類似物更好地降低餐后血糖的同時，可以明顯減少三餐后血糖波動；與人胰島素70/30相比，早、午餐后差異具有統計學意義。而且胰島素總量與人胰島素70/30相比，并無統計學差異。提示預混胰島素類似物可以作為一種簡約的強化治療方案。

2型糖尿病胰島素起始治療的《指南》推薦

《ADA/EASD共識》[11]中指出血糖的控制目標＜ 7.0％，需要考慮到患者的低血糖風險、心腦血管疾病風險及其他一些情況，在胰島素起始方面推薦中長效胰島素應用，《指南》未推薦選擇胰島素或胰島素類似物。《IDF指南》[12]中推薦血糖的控制目標＜6.5％，胰島素起始方案推薦首選胰島素類似物，由于低血糖的風險較低。口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者胰島素起始可用中長效胰島素或者預混胰島素BID。尤其在HbA1c較高的患者。我國CDS《中國2型糖尿病防治指南》（2010版）[13]推薦血糖控制目標為7.0％，未提及使用類似物或人胰島素。臨床工作中起始方案每日1次預混胰島素時起始的胰島素劑量一般為0.2IU kg-1d-1，晚餐前注射。每日2次預混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4IU kg-1d-1，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。胰島素的強化治療方案中首次提出可應用每日3次預混胰島素類似物進行簡約的強化治療。

胰島素起始的障礙

近期一項國際調查表明[14]，未使用過胰島素的2型糖尿病患者對于胰島素治療最悲觀3個的看法分別是：①認為疾病進展；②害怕注射；③感覺治療失敗。故醫生或護士對于初次使用胰島素的患者應進行必要的解釋，以消除患者的顧慮。對未接受過胰島素治療的患者來說，起始胰島素治療應做好心理上的準備和技術上的支持。這就要求醫生從患者角度出發給予更多的人文關懷，闡述治療的必要性、胰島素治療的不良反應、技術要點、監測與調整的原則等，以保障患者治療的依從性，為達到血糖控制的目標，避免并發癥出現做出的多方努力。

小 結

當患者使用了最大劑量的多種口服降糖藥物HbA1c仍＞7.0％時，臨床醫生需要考慮給患者適時啟動胰島素治療。對于患者胰島素治療，基礎-餐前的強化治療或胰島素泵更加接近胰島素生理分泌且容易調整劑量。但對于不愿意使用或不需要使用基礎-餐前強化治療者，預混胰島素是一種可以提供的選擇，該方案適合下列患者：需要方便簡單的胰島素注射制劑；不愿意接受復雜的注射次數或者使用胰島素泵；生活方式相對固定；每天進食相對固定的食物并且進食時間一致。

預混胰島素由速效胰島素和中長效胰島素組成，相對于單一劑型胰島素更接近于生理的胰島素分泌，滿足同時需要基礎和餐時的胰島素的患者并減少了注射次數。由于預混人胰島素在起效時間和作用持續時間以及胰島素達峰時間等方面的局限性，預混胰島素類似物應運而生。一些隨機對照臨床試驗表明每日2次的預混胰島素注射比每日1次的長效胰島素更容易使血糖達標，一些患者甚至每日1次的預混胰島素即可達標。預混胰島素對于糖尿病患者來說是相對安全、有效，且簡便的達到血糖控制的藥物，可以作為起始或部分患者的維持簡約強化治療，合理地應用有利于提高患者胰島素治療的依從性，進而提高達標率。

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