腎小球濾過率評估方法及進展探析

民航總醫院（100025）劉志華

腎小球濾過率（GFR）是臨床評估腎功能的重要指標，其測定是通過某種標志物的清除率而得到的。肌酐、尿素氮不是評價GFR的早期敏感指標。目前，菊粉清除率仍是測定GFR的金標準，雙血漿法99mTc-DTPA血漿清除率的準確性與金標準高度一致。腎動態顯像及預測方程已成為臨床常用的GFR測定方法。近年發現，胱抑素C和碘海醇是更理想的標志物，其清除率可更準確地評估GFR。

正確評估腎功能對慢性腎臟病（CKD）的診斷、治療、觀察療效、調整用藥、估計預后等均有重要意義。GFR是指單位時間內經腎小球濾出的血漿量，不能直接測定，實際工作中，只能通過某種標志物的清除率測定而得知。GFR是臨床評估腎功能的重要指標。測定GFR的標志物有內源性、外源性兩大類。近年來還發現一些新的方法，本文就對這些方法的優缺點及最新研究進展進行分析、比較。

1 應用內源性標志物測定GFR的方法

1.1 血清尿素及尿素清除率 應用血清尿素評價GFR的準確性及敏感性均效果欠佳。當GFR下降到正常的1/2以上時，血中尿素濃度才會升高，此外，還受很多腎外因素（如高蛋白飲食、消化道出血、感染等）及藥物（如右旋糖酐、磺胺類等）的影響。尿素清除率會因腎小管對尿素的重吸收而導致對GFR的過低估計，并且還受尿液標本留取準確性的影響，因此，臨床實用性較差。

1.2 肌酐相關GFR評價方法血清肌酐（Scr）：當GFR下降到正常的1/2以上時才會升高，提示Scr亦不是一個早期、敏感的評價GFR的指標，而且還受肌肉容積、腎外排泄、腎小管的排泌及肌酐測量方法的影響。肌酐清除率（Ccr）：避免了肌肉容積及肌酐腎外清除的影響，但仍受腎小管對肌酐的重吸收、計算方法、血尿肌酐測量的誤差、尿液標本收集和測量不準確等因素的影響。

1.3 β-痕跡蛋白（β-TP） 是一種低分子量蛋白質，是人腦脊液中的主要蛋白質，同時，也可以在人的血和尿中測得。具有睡眠誘導、抑制血小板聚集、誘導血管擴張等生理作用。近年來，有研究顯示β-TP在腎功能下降早期已明顯升高，即血肌酐正常時（所謂肌酐盲區）已有升高，提示可能為GFR的早期檢測指標，可作為兒童、糖尿病、高血壓和腎移植等病人的腎功能的評價指標，是比較理想的反映GFR的標記物[1][2][3]。

1.4 半胱氨酸蛋白酶抑制劑C （Cystatin C） 是一種堿性非糖化蛋白質，產生率相當恒定，不受炎癥或腫瘤、肌肉容積、性別、飲食、體質量等影響，僅從腎臟清除，可經過腎小球自由濾過，但不被腎小管排泌，因此是理想的GFR標志物[4]，能更準確地提示GFR的下降，并有大量研究證實CystC與GFR有良好的相關性[5]。CystC在GFR輕度下降時就已升高。多數研究發現CystC清除率較CG方程、MDRD公式的準確性更高[6][7]。

1.5 腫瘤相關胰蛋白酶抑制劑（TATI）TATI是56個氨基酸殘基構成，對胰蛋白酶有強烈地抑制作用。2003年Tramonti等[8]將125I標記的TATI注射到大鼠體內。通過整體掃描發現放射活性集中在腎區，其他器官無分布。他們同時對TATI在評價腎功能方面的意義作了臨床觀察和實驗研究。結論是：當GFR下降時，血中TATI水平比β2-MG和Scr升高早，幅度大，提示TATI可作為評價GFR的早期新標志物。

2 應用外源性標志物測定GFR的方法

2.1 菊粉清除率 菊粉清除率（Inulin clearance，Cin）是公認的檢測GFR的金標準。但由于Cin測量方法繁瑣，臨床上不能常規使用，通常此方法僅用于實驗研究。

2.2 放射性核素標記物及非放射性核素標記的造影劑

2.2.1 放射性核素標記物 以往曾用51Cr-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）的清除來測定GFR。此后，發現99mTc-二乙三胺五乙酸（99mTc-DTPA ）95%通過腎小球濾出而不被腎小管吸收，與51Cr-EDTA的清除相關性很好，且更為經濟、放射劑量低，可同時進行γ2顯像，因此成為臨床應用廣泛的腎臟顯影劑。目前，國際腎核醫學委員會推薦雙血漿法99mTc-DTPA血漿清除率作為測量GFR的參考標準。

2.2.2 腎動態顯像法（Gates法） 1982年Gates報道，在腎動態顯像基礎上，根據腎臟攝取率估算GFR，即Gates法，此方法簡便易行，無需抽血留尿，重復性好，準確性較高。Assadi等[9]發現Gates法與多血漿清除率顯著相關。但也有很多研究表明，由于受血漿蛋白結合率及腎臟深度、本底矯正等因素的影響，使Gates法在CKD早期低估了GFR，中晚期高估了GFR[10]。

2.2.3 非放射性核素標記的造影劑 碘海醇（Cioh）清除率，碘海醇是一種非離子水溶性低滲透X線造影劑，不與血漿蛋白結合，只經腎小球濾過，不被腎小管重吸收和分泌，幾乎全從尿中以原形排出，是理想的GFR標志物，研究表明[11][12]碘海醇清除率與Cin、99mTc-DTPA清除率均顯著相關，且其準確性明顯高于CG方程及MDRD公式。但由于其需要較大劑量的碘海醇，可能對受試者的腎功能造成損害，故大多數學者采用高壓液相層析法（HPLC），但該方法昂貴且技術要求高，臨床上較少應用。近來有報道，可用毛細管電泳法測量碘海醇的濃度，這種技術較HPLC快捷、經濟，有著較廣泛的應用前景。

3 公式法

自上世紀70 年代起，人們相繼總結了一些公式，希望能主要通過Scr水平，同時結合年齡、性別、種族、體重等因素，能簡便、準確地計算Ccr或GFR。常用的公式主要有：Cockcroft-Gault方程、MDRD、簡化的MDRD、改良MDRD公式、Jellife、Mawer、Bjornsson、Salazar-Corcoran公式等，其中以CG方程和MDRD公式是最為常用。CG方程[13]是通過對249例成人研究得出的回歸方程，能比較準確地反映GFR。此公式是從腎功能多數正常者中得出的，因此在腎功能不全患者中應用可能會有一定影響。有研究認為，其計算值高估了GFR，用西米替丁可以阻斷腎小管對肌酐的排泌，使計算值更為準確[14]。1999年，MDRD工作研究組基于1070例慢性腎臟疾病患者的基礎數據，開發了系列MDRD評估公式，第二年進行簡化，準確率更高[15]。2001年被美國腎臟疾病及透析的臨床實踐和全球改善腎臟病預后委員會推薦，廣泛用于評估西方人群的GFR。由于其是從多數腎病患者中得出的結果，故缺乏在腎功能正常者中應用的依據。有研究表明在CKD早期該方程估測的GFR低估實際值[16]。此外，此公式主要從白人中得出，評估黑人時需乘以相應的系數，這就提示，人種是影響其準確性的重要因素。亦有研究表明，簡化的MDRD方程并不適合亞裔人群[17][18]，原因可能為西方人群比我國人群具有較高的體重、較多的脂肪分布、較多的細胞外液。2006年，我國eGFR課題協作組基于684例中國慢性腎臟疾病患者的基線數據資料對MDRD方程重新改良，加入了種族系數，提高了準確度，更適用于中國人群[19]。但由于該公式的開發基于慢性腎臟疾病患者，在GFR較高時，不能準確估計GFR[20]。

4 GFR測定的新方法

4.1 瘦體重法肌酐清除率（LBWCcr）LBWCcr是近年來發展起來的測定GFR的一種新技術。鄧利榮等[21]以99mTc-DTPA作標準，對比分析了LBWCcr和4hCcr在評估腎功能中的意義，結果顯示LBWCcr與99mTc-DTPA顯著相關，且優于4hCcr。原因主要是，它采用生物電阻抗法測量人體瘦體重（指非脂肪組織，即體內肌肉組織的重量）來推算每日肌酐的排出量，排除了體重中個體變異大的脂肪組織的影響，因此，推算的Ccr更準確，與Ccr比較，它具有準確、快速、重復性好的優點。

4.2 顯影劑結合CT及MRI 劉雪峰等[22]應用增強螺旋CT及兩點法PatlakPlot技術，對三個年齡組各30例的GFR進行了測評，所得結果同實驗室方法測定的GFR進行對比。結果顯示，三個年齡組CT測的GFR與實驗室Ccr均存在明顯線性相關，提示螺旋增強CT可以對GFR給出大致的評估，在不同的年齡段均可應用，可做為腎功能評價的一種新途徑。MRI亦適合評價GFR及腎血流量，還可分別評價皮髓質功能。

4.3 CKD-EPI方程 2009年慢性腎臟疾病流行病學合作研究（CKD-EPI），從8254名西方人群的基線數據中開發了新的估算GFR的方程，即CKD-EPI方程，與改良的MDRD方程相比，精確度更高，尤其對于GFR超過60ml／（min·1.73m2）者，同時提出，CKD-EPI方程將會代替MDRD方程而被用于臨床估算GFR[23][24]。

5 總結及展望

目前，臨床上常使用的Scr不是評估腎小球濾過率的早期、敏感指標。菊粉清除率仍是評估GFR的金標準，但是由于方法繁瑣、費時，僅限于實驗研究。99mTc-DTPA等放射性核素標記物測定GFR結果準確、可靠，但由于其價格昂貴、操作復雜、需專門設備及有放射性等缺點，不能常規開展。Ccr因需要留24小時尿，不方便且存在留尿不準、較繁瑣等缺點，使用受限。CG方程和MDRD公式等預測方程由于不需要收集尿標本，操作簡便，費用低廉，并且結果較為準確，而得以廣泛應用。Gates法因其不僅可以計算分腎GFR和分腎指數，還可以實時觀察雙腎血流灌注變化、腎功能以及尿道排泄功能，已在臨床及科研上被廣泛應用。

近年來，大量研究發現，CystC及碘海醇是理想的標志物，其清除率能早期、準確地評估GFR，有著較廣泛的應用前景。

綜上所述，各種GFR測定方法均存在各自的優、缺點，臨床使用均有一定的適用性及局限性，有待進一步的探索和改進。β-TP、TATI清除率、人體瘦體重法、顯影劑結合CT、CKD-EPI方程等為GFR評價開辟了新的途徑。在實踐中，我們應根據實際情況選擇適用的方法，結合其他臨床指標，動態的監測GFR，為腎功能的評價提供可靠依據。未來我們可以通過采用新的標志物、放射性藥物和改進測量、計算方法，提高GFR測量的準確性。