喹諾酮類藥物的不良反應及防治措施

劉婧娜，李紅玉，蘇海震

喹諾酮類抗菌藥物屬于繁殖期殺菌劑，主要用于呼吸系統、消化系統、泌尿生殖系統感染性疾病的治療。其用量僅次于β-內酰胺類［1］。然而，由于藥物本身特性和不合理用藥現象的存在，其不良反應發生率逐漸提高。本文根據其不良反應的發生情況，提出防治措施。

1 喹諾酮類藥物的不良反應與臨床癥狀

1.1 胃腸道反應 喹諾酮類藥物的胃腸道反應雖然常見，但一般癥狀較輕。只有約1%的患者由于反應嚴重而停止治療。包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等，嚴重的有出血癥狀。

1.2 中樞神經反應 這類不良反應發生較多，僅次于胃腸道反應。喹諾酮類藥物致中樞神經系統反應是通過抑制GABA與受體結合，刺激中樞神經系統，N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活，興奮氨基酸受體激活，氟原子致顱內壓增加［4］等途徑產生的。表現為頭疼、頭暈、失眠、疲倦、神志不清、癲疒間樣反應、視覺改變(復視、色覺分辨力改變)、耳鳴(耳脹、隆隆樣響聲)、嗜睡，嚴重的神經毒性(精神病反應、幻覺、抑郁癥和痙攣)很少(＜0.5%)。臨床上有氧氟沙星致耳鳴的報道［3］，停藥后癥狀隨之減輕或逐漸消失。原有癲疒間等中樞神經系統基礎疾病患者、腎功能減退患者易發生。洛美沙星較多見［4］。

1.3 變態反應 臨床一般表現為浮腫、發熱感、呼吸困難、光毒性等。有時會出現皮疹、紅斑等癥狀，嚴重的有過敏性休克，但也有個別患者長期使用導致皮膚癌的報道。環丙沙星注射液和氧氟沙星注射液就有致過敏性休克的報道［5-6］。其作用機制為藥物進入皮膚后，受光(陽光/紫外光等)照射，能量激發氧離子基團產生，啟動炎癥反應，破壞皮膚;可能還與過敏體質、機體產生特異性抗體或淋巴細胞過敏、氟喹諾酮類藥物第8位基團有關。患者一般停藥幾周后可以恢復。該反應與用藥量緊密相關。臨床上，囊性纖維化患者使用喹諾酮類藥物的光毒性反應發生率相當高，可能是藥物代謝減慢增加了光毒性反應的發生，此類藥物之間有交叉過敏的問題。

1.4 肝腎功能的影響 喹諾酮類藥物均可致肝損害。表現為轉氨酶升高、黃疸、肝衰竭。曲伐沙星因可導致嚴重肝損害而撤市。對腎功能影響的表現:四肢關節腫脹、疼痛、結晶尿、腎結石等。偶見血中尿素氮升高及血尿、發熱、皮疹等間質性腎炎的表現。臨床上有氧氟沙星致紫癜性腎炎的病例［7］。應注意用藥期間需要大量補水。

1.5 其他不良反應

1.5.1 骨骼肌肉系統 可出現關節腫痛、下肢痙攣性疼痛、跛行。動物實驗表現:關節變形、損害、磨損等。此類藥物首先使幼年動物的關節軟骨形成囊泡，分裂，導致非炎性和侵蝕性關節病。這種侵蝕主要作用在關節的承重部位［8］。喹諾酮類藥物對肌腱的損傷機制可能與對肌腱纖維的毒性、減少肌腱的供血、微量元素的缺乏有關。

1.5.2 心血管系統 喹諾酮類藥物有直接改變心臟節律的潛力，可使心電圖QTC間期延長［9］，偶可發展至尖端扭轉室速等嚴重心律紊亂。環丙沙星和左氧氟沙星的心臟毒性相對較小。

1.5.3 代謝與營養系統 正常人可發生高血糖。糖尿病患者在服用降糖藥或注射胰島素的同時，使用該類藥物會出現血糖異常波動，而且一般都發生在用藥的前3d。氟喹諾酮類藥物可使胰島細胞中ATP敏感的鉀離子通道受阻，導致胰島素分泌紊亂，出現血糖水平紊亂［10］，臨床也表現為頭暈、冷汗、心悸、意識喪失等。

1.5.4 心理、空腹因素的影響 空腹機體代謝較慢，靜脈穿刺刺激機體，會使患者出現呼吸、心跳加快，加上患者患病期間體質較弱，容易造成頭暈、惡心、嘔吐現象。而且患者靜脈穿刺時緊張也會引起頭暈、心悸等不適。空腹低血糖反應亦可引起面色蒼白、心悸、出冷汗等［11］。

2 防治措施

2.1 嚴格用藥指征 熟練掌握《抗菌藥物臨床應用指導原則》及喹諾酮類藥物的藥理作用、用法用量、適應證、禁忌證、藥代動力學和不良反應，結合藥敏試驗，正確用藥;用藥前仔細詢問過敏史，并充分考慮個體因素的影響。一旦出現不良反應，需立即停藥，并對癥處理。

2.2 制定合理的給藥途徑、劑量和療程 惡心、嘔吐等胃腸道反應與劑量有關(在靜脈給藥時，與滴速密切相關［12］)。治療呼吸道系統感染時，口服給藥與靜脈給藥療效相當，應盡量采取口服給藥方式［13］。喹諾酮類藥物是濃度依賴性藥物。因此，對成年人的感染，喹諾酮類抗菌藥物的給藥方法為日劑量1次給藥;而對于老年患者，由于其肝腎功能減退，宜采取藥物的日劑量分為2次給藥。

2.3 減少機體在陽光下的暴曬時間，降低光毒性的發生 在喹諾酮類藥物家族中，克林沙星、斯帕沙星和洛美沙星因其嚴重且高發的光毒性已停止或限制使用。而新研發的加替沙星、吉米沙星、莫西沙星等避免了光毒性的相關結構［14］。

2.4 考慮個體因素，降低中樞神經系統反應 中樞神經刺激作用呈劑量依賴性，且發生率女性高于男性［15］，在45歲以下的人群中發生率較高，故不宜用于有神經系統疾病及癲疒間史的患者。

2.5 以下情況慎用

2.5.1 肝腎功能不全患者慎用，必要時調整劑量

如:主要經腎臟排泄的氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星和依諾沙星，應根據腎功能減退的情況，減少給藥劑量;可由肝、腎2種途徑排泄的環丙沙星，在腎功能明顯受損或肝腎功能同時受損時，要減少劑量。腎衰患者避免使用該類藥物。

2.5.2 患者原有QTc延長、充血性心力衰竭、合并使用IA類和Ⅲ類抗心律失常藥、低鉀血癥等都是出現心律失常的危險因素。格帕沙星、斯帕沙星相對多見，前者已因此退出市場。

2.5.3 特殊人群慎用 18周歲以下、妊娠期及哺乳期患者應用的安全性和有效性仍未建立，此類藥物對其骨骼發育有潛在風險，應避免使用。

2.6 藥物的相互作用 ①喹諾酮可抑制茶堿類藥物、咖啡因、華法林等在肝臟中代謝，使其血藥濃度增高;②堿化尿液的藥物(氨基糖苷類、磺胺類、阿奇霉素、呋喃妥因)可降低喹諾酮在尿中的溶解度，導致結晶尿和腎毒性;③非甾體抗炎藥與其合用時，會出現抑制中樞神經介質γ-氨基丁酸(GABA)，使神經興奮的閾值下降而引起抽搐［16］;④避免和含多價陽離子(鎂、鋁、鈣、鐵、鋅等)藥物使用(可發生絡合反應，降低療效)，必要時可間隔2 h以上使用;⑤丙磺舒可減少喹諾酮類藥物自腎小球分泌約50%，二者合用，使血藥濃度升高，而產生毒性;⑥與口服降糖藥合用應監測血糖。

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