如何開展2010版藥品GMP認證現場檢查

北京市藥品監督管理局藥品認證管理中心（100053）李衛華

1 質量管理體系的檢查

新版藥品GMP基于質量風險管理的原則貫穿于產品生產周期中[1]。質量控制與質量保證等質量體系有效性方面，體現在對質量保證體系構成要素理解不清楚，把握不準確，使用不熟練等。特別是對變更控制、偏差處理、糾正和預防措施（CAPA）方面，存在程序制定不夠完善，或未按制定的程序要求完成相應工作的情況；對趨勢分析、警戒線、糾偏線、年度產品質量回顧分析等新概念的應用較為機械，未與自己的實際情況結合起來；對質量風險管理的使用尚處于初期，未完全與自己已有的經驗及產品或生產的實際情況結合。反映出目前企業尚未完全將藥品GMP的精髓有機地融入到其質量體系管理的各個環節中，產品質量的風險管理還未得到有效貫徹。

1.1質量控制實驗室檢查 實驗室是質量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產品質量的真實客觀的檢驗數據，為質量評估提供依據。

1.1.1檢驗用儀器、設備應與企業生產的品種相適應 現場檢查應關注檢驗儀器、設備是否按操作規程和校準計劃定期校準和檢查、是否有記錄、是否有合格標識。校準記錄內容是否符合要求。儀器、設備和日志內容是否包括使用、清潔維護和編修情況、日期、時間、檢驗的藥品名稱、規格和批號。

1.1.2試劑、試液和滴定液的管理 實驗室應有試劑的管理規程，包括試劑的領用、登記、儲存、使用等規定。配制的試劑、試液和滴定液應有配制記錄。標簽上應標明名稱、貯存條件以及配制人和配制日期，滴定液還需要標明濃度、校正因子及標定條件。應規定合理的有效期并按規定的條件貯存。

1.1.3標準品或對照品的管理[2]實驗室應有標準品/對照品的管理規程，規定其接收、標識、貯存、處置、分發等流程，是否按照規定的條件貯存和使用。企業自制的工作標準品或對照品，是否按照經批準的操作規程制備、鑒別、檢驗、批準和貯存，是否用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，標化的過程和結果應當有相應的記錄。

1.1.4培養基和檢定菌地管理 配制的培養基是否進行了適用性檢查，并有相關記錄。培養基使用是否有記錄；檢定菌是否有保存、傳代、使用、銷毀的操作規程和相應記錄；檢定菌的標識是否包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人，是否按照規定的條件貯存。

1.1.5檢驗結果超標的調查 是否建立了檢驗結果超標調查的操作規程，出現OOS結果后，是否查看相應的記錄。

1.1.6留樣要有代表性，每批均應留樣成品為市售包裝，原料可采用模擬包裝。留樣是否有記錄、留樣量是否符合要求。

1.2持續穩定性考察 由于產品研發階段獲取的藥品穩定性數據有其局限性，商業化生產后需要繼續證明產品有效期內的質量?，F場檢查時應關注考察的對象、時間、頻次、方案、報告。

1.3變更控制是保證產品生產的各個環節的相關變更被及時有效的運行、批準、回顧和記錄，以確保質量安全有效，并且符合注冊標準，所有變更應能有效追溯?，F場檢查關注變更控制的操作規程和記錄。

1.4偏差管理是對生產或檢驗過程中出現的或可能存在的影響產品質量偏差進行的處理程序。是否建立了偏差處理操作規程，包括偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施。查看相應的偏差處理記錄。

1.5糾正措施與預防措施 糾正措施：消除已發現的不符合或其他不期望現象的根源所采取的行動。預防措施：消除潛在的不符合或其他不期望現象的根源所采取的行動。查看相應的記錄。

1.6產品質量回顧是對產品生產過程的原輔料、關鍵工藝控制參數、產品的關鍵質量檢測指標、偏差及變更、產品穩定性情況、管理及變更等情況進行階段性的回顧總結。有力于質量的風險控制、質量的持續改進和提高?，F場檢查關注企業是否有文件規定了產品質量回顧的相關內容；是否按時進行了所生產產品的質量回顧；產品質量回顧是否有相關記錄和報告；所有記錄和報告是否真實，與實際相符。

2 機構與人員的檢查

企業應建立與生產規模、人員素質、管理方式相適應的組織機構，并賦予各崗位有適當的職權，這樣質量管理體系和藥品生產管理活動才能正常運行。

2.1質量管理體系的建立情況 對照組織機構圖，通過跟企業各級人員交談，通過對運行記錄的審核檢查，了解企業的實際運作管理模式是否與組織機構設置一致。

2.2有足夠數量、適當資質及實踐經驗的人員 關鍵人員（企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人）要求為全職人員。

2.3崗位職責 每個崗位應有書面的工作職責，崗位職責不得遺漏，交叉的職責應有明確規定，個人承擔的職責不應當過多。

2.4相關人員必須經過相應的培訓及考核，現場檢查時需對培訓形式、培訓內容、培訓記錄的歸檔情況以及培訓的有效性評價做重點關注。通過人員面談、以及現場考察操作等方式，綜合評估人員培訓的效果。

2.5人員衛生 衛生操作規程的制定是否具有科學性、可操作性，能不能達到防止、降低污染的目的。企業是否建立健康檔案。直接接觸產品的生產人員是否規定定期（一年）進行體檢。體檢內容是否包括傳染病指示項目、皮膚檢查，從事燈檢的人員是否包括視力、色盲等項目檢查。

3 廠房設施與設備的檢查

廠房設施與設備必須符合藥品生產要求，以便于清潔、操作和維護、必要時進行的消毒或滅菌。

3.1空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。

3.2制水系統及其驗證 ①純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；②注射用水制備、儲存、分配、使用方式；③分配系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。

3.3壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其驗證情況。

3.4無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產時，產品批號劃分及防止混淆的措施。

3.5滅菌設備容量與生產規模匹配程度；滅菌設備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數據；滅菌溫度監測方式、滅菌時間、F0值、壓力控制及記錄。不同時間、不同滅菌設備產品批號劃分及滅菌前后防止混淆措施。

4 物料

物料質量是產品質量的先決條件和基礎。藥品生產是將物料加工轉換成產品的一系列實現過程，包括從物料供應商的選擇、物料的購入、接收、儲存、取樣、稱量、發放和使用（生產）的過程。企業應制訂物料管理的相關流程，做到規范購入、合理儲存、控制放行、有效追溯，應始終保持倉儲分區明確、標識清楚、卡物相符，以保證物料從輸入到輸出的整個過程。

4.1物料供應商的確定及變更是否進行了評估、是否經質量管理部門批準。倉儲部門是否有經質量管理部門批準的合格供應商清單。企業應從合法渠道采購物料，渠道相對固定，現場可隨機抽取幾種物料，查其相應付款憑證，核實物料是否從合法渠道購入；企業質量管理部門應會同有關部門對物料供應商的質量體系進行審查及評估，現場隨機抽取幾種物料，查看供應商的有關資質證明材料和企業的評估報告或審查表，核實質量管理部門是否履行了相關職責。

4.2物料接收、貯存、發放、使用是否有相關的操作規程。物料接收記錄內容是否完整、是否按規定存放，有特殊條件要求貯存的物料是否符合規定的條件。待驗、合格、不合格物料是否分庫（區）存放。固體原料和液體原料是否分開儲存。毒性藥材、貴細藥材是否分別設置專庫或專柜存放。需避光貯存的物料是否采取了避光措施；炮制、整理加工的凈藥材是否使用清潔容器或包裝儲存，凈藥材是否與未加工炮制的藥材嚴格分開存放等。

4.3倉庫設施主要檢查內容有物料倉庫是否有防止昆蟲、鳥類、鼠類等動物進入的設施，如通風口對外是否有防止昆蟲等進入的鐵絲網，進入倉庫的門前是否有擋鼠板，倉庫內是否有粘鼠板、防鼠夾等；倉庫內是否有溫濕度監控設施，溫濕度記錄是否及時，對溫濕度超出規定范圍的是否采取了相應措施；陰涼品庫是否有溫度控制設施；冷庫的容積是否與生產規模相適應；麻醉藥品物料的倉庫，是否實行雙人雙鎖管理，是否設有監控、報警等設施。

4.4取樣是質控過程中重要的一環，若樣品無代表性，其分析結果就不能得出整批產品質量的準確結論。取樣錯誤會導致質控后續過程處于可疑狀態。取樣環節應包括：取樣間的潔凈級別是否與生產條件一致；是否對原料、輔料按批取樣檢驗，取樣件數、取樣量是否合理；取樣后的物料包裝是否保持嚴密，能否防止物料被污染；取樣量是否能從物料貨位卡上反映；被取樣的物料包裝上是否貼有取樣證；物料是否按照有效期或復驗期內貯存和使用；貯存期內有特殊情況是否及時復驗。

4.5確認每一包裝內原輔料正確無誤的措施是否有效。

4.6回收是否按預定的操作規程進行，回收后產品生產日期的確定是否按照最早批次產品的生產日期確定。

4.7對返工的產品是否進行了相關的風險評估、是否按預定、經批準的操作規程進行。

5 生產管理

在生產管理中應設定關鍵的控制參數和可接受的控制范圍，實現生產條件受控和狀態的可重現。在生產過程應最大限度地減少生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。

5.1生產過程中應采用適當的技術或管理措施避免污染和交叉污染。潔凈區內不同產品的生產操作不在同一房間同時或者連續地進行。所有物料、主要生產設備及使用的房間均應有狀態標志。

5.2應對進入潔凈區的總人數進行控制，并對人員及潔凈工作服的衛生狀況進行監控。

5.3物料和工器具進入潔凈區必須經過相應的凈化處理，處理方式應能達到其在潔凈區的使用要求。已清潔消毒的工器具應制訂使用有效期。

5.4無菌生產區用的消毒劑應進行除菌過濾或通過其他方式達到無菌狀態，并規定有效期，所使用的清潔劑和消毒劑不得對產品質量造成影響。非最終滅菌產品的清潔工具應經處理或無菌后再傳入無菌操作區，使用完畢后應及時傳出。

5.5待滅菌的產品和已滅菌的產品應有明顯的區分并有防混淆的措施。

5.6每批生產操作前，應對上次的清場進行確認，生產操作結束后應進行清場。

5.7產品的密封性應經適當的驗證。融封的產品（如安瓿瓶）應作100%的檢漏試驗。

5.8應對無菌生產的關鍵工序的時限，清洗、滅菌后物料的使用時限在驗證的基礎上做出規定。

5.9批生產記錄應及時、真實、完整，應能反映生產過程控制的關鍵工藝參數，反映主要的生產操作過程，以便對產品的生產過程進行追溯。原始的滅菌記錄或曲線應附在批記錄中。

5.10生產過程應符合批準的生產工藝要求，嚴格按批準的工藝參數組織生產。對檢查中發現的問題進行分類，根據企業的實際情況結合判定原則進行評定。

缺陷分為“嚴重”、“主要”和“一般”。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：①對使用者造成危害或存在健康風險；②與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產品不合格；③文件、數據、記錄等不真實；④存在多項主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統未能有效運行。屬于下列情形之一的為主要缺陷：①與藥品GMP要求有較大偏離；②不能按要求放行產品，或質量受權人不能履行其放行職責；③存在多項一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不完善。一般缺陷：不屬于嚴重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。