基質金屬蛋白酶在婦產科領域的研究進展

張旭東綜述，于新艷審校

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是由Gross和 Lepiere[1]1962年研究蝌蚪時首次發現，1992年Woessner[2]首次完整地介紹了MMPs及基質金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）的生物學特性。MMPs是一組鋅、鈣依賴的蛋白水解酶，主要作用是水解細胞外基質,其活性可被TIMPs抑制。目前已發現的MMPs有30余種。近年來發現MMPs與婦產科領域中許多疾病關系密切，如宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮內膜異位癥及妊娠相關疾病如自然流產、早產、胎膜早破、妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、葡萄胎等，并有了大量的研究。現綜述如下。

1 基質金屬蛋白酶系統概況

MMPs在結構上具有高度同源性，均有10個外顯子和9個內含子組成。其結構組成主要包括一個構成MMPs前體NH2端的前肽、一個含Zn2+結構域的催化單位及C端的血紅素蛋白結構域，后兩者間接連接一個富含脯氨酸的鉸鏈區。目前已發現人類中MMP共23種，大致分為6類，即，①膠原酶：MMP-1，MMP-8，MMP-13；②間質溶解素：MMP-3 MMP-10；③明膠酶：MMP-2 MMP-9；④模型基質金屬蛋白酶：MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25；⑤基質溶解素：MMP-7 MMP-266、其它類型：MMP-11 MMP-12 MMP-19 MMP-23等。MMPs的主要功能是降解細胞外基質，除模型金屬蛋白酶直接以酶活性作用外，其它MMPs均以酶原形式分泌，被激活劑激活后才具有酶活性。

TIMPs是一組多基因家族的編碼蛋白，MMPs是體內天然的抑制物，廣泛分布在組織及體液中。TIMPs結構包括2個功能區：N2末端的半胱氨酸殘基與MMPs的Zn2+活性中心結合[3]；C2末端與MMPs的其它部位結合。目前發現的TIMPs有四種：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。 ①TIMP-1，優先結合膠原酶和MMP-9；②TIMP-2能抑制幾乎所有MMP的水解活性；③TIMP-3主要結合ECM，是MMP作用停止點的附加調控劑；④TIMP-4可對多種MMP起作用。

2 MMPs/TIMPs與正常妊娠

2.1 MMPs/TIMPs與胚胎植入 胚胎順利植入子宮內膜是妊娠成功的關鍵，胚胎的植入與惡性腫瘤的生物學行為非常相似，都具有明顯的侵襲性，尤其是對細胞外基質的降解；但絨毛的侵襲性受多種機制的嚴格調控，具有高度可控性，且胚胎絨毛的侵入僅限于子宮內膜和子宮肌層淺1/3，過度侵入與絨毛膜癌的轉移密切相關，侵入不足則導致自然流產、妊娠期高血壓疾病等，這種侵入于妊娠10周達高峰，妊娠中期停止。滋養細胞的侵入過程受滋養細胞自分泌和子宮旁分泌的精確調控，多種細胞因子參與了這一調控過程，其中MMP-2及MMP-9作用重要。MMP-2及MMP-9活性下降是妊娠失敗的重要原因[4]。孕7～9周胚胎蛻膜組織中MMP-2及MMP-9mRNA轉錄水平顯著上升，推測MMP-2及MMP-9與胚胎種植有關[5]。

2.2 MMPs/TIMPs與胎盤形成 胎盤形成過程中，滋養細胞對子宮壁的正常侵入和對子宮螺旋小動脈的 “血管重建”是胎盤形成的關鍵環節。子宮螺旋動脈的重建是胎兒生長和發育的關鍵,除能降低母體血流阻力，還能增加胎盤血液灌注來滿足胎兒發育對氧和營養物質的需要。滋養細胞侵入過淺會使螺旋動脈改建不良,引起胎盤缺血缺氧,進而造成滋養層細胞的損傷[6]。新生血管的動物模型證實了明膠酶A和B、MMP-2、MMP-9在血管形成中起重要作用[7]。研究表明MMP-9的異常表達與螺旋動脈重塑不良、胎盤形成障礙密切相關[8]。

2.3 MMPs/TIMPs與分娩啟動 分娩發動的前提條件是子宮下段的形成，規律子宮收縮和宮頸的成熟及擴張。MMP-2的主要來源是宮頸間質的成纖維細胞和平滑肌細胞，MMP-9則分布于宮頸組織中的白細胞內，Sahlin等[9]研究發現與非孕組相比妊娠組MMP-2、MMP-9明顯增加，提示MMP-2、MMP-9與宮頸成熟擴張、細胞外基質降解相關。與剖宮產組相比，自然分娩組血清中MMP-2酶原和MMP-9酶原及活性的MMP-2和MMP-9蛋白的表達均顯著增高，血清中活性MMP的迅速增加，使宮頸組織中的膠原分解、宮頸成熟、宮口擴張，提示MMP的酶原和活性形式均參與了分娩的發動[10]。

3 MMPs/TIMPs與病理妊娠

3.1 MMPs/TIMPs與妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy）是妊娠期特有的疾病。是孕產婦和圍產期兒發病率及病死的主要原因，目前病因仍不明確。“胎盤淺著床”是其病因假說之一，原因是子宮螺旋小動脈生理性血管重建過程障礙，導致胎盤或滋養細胞缺血，主要表現為螺旋小動脈重鑄的數量明顯減少，且大部分重建的深度僅限于蛻膜段螺旋動脈。

研究表明，妊娠期高血壓疾病患者胎盤組織中MMP-2、MMP-9表達明顯低于正常妊娠組，MMPs的低表達導致MMPs/TIMPs比例失調，從而影響滋養細胞對子宮血管的浸潤，影響胎盤著床和血管的重建，使胎盤局部缺血、缺氧，導致胎盤血流減少，從而引起一系列臨床癥狀。

3.2 MMPs/TIMPs與胎膜早破 胎膜早破是指臨產前胎膜破裂，其發病率37周后為10%，37周前為2%～3.5%，胎膜早破可引起早產、臍帶脫垂及母兒感染。胎膜中的羊膜雖然比絨毛膜薄，但其抗張能力遠遠大于絨毛膜。胎膜早破組患者MMP-2、MMP-7、MMP-9活性明顯增加，羊膜中的Ⅳ型膠原被降解，羊膜抗張能力下降，導致胎膜早破[11]。儲贊軍等[12]研究發現巨噬細胞移動抑制因子可能通過活化蛋白-1和NFKbde結合位點上調MMP-9的表達，MMP-9活性增高，使MMPs/TIMPs比例失調，從而引起胎膜中膠原的大量降解，導致胎膜早破。

4 MMPs/TIMPs與婦科疾病

4.1 MMPs/TIMPs與婦科惡性腫瘤 惡性腫瘤的一個基本的生物學行為是侵襲與轉移。侵襲與轉移的前提必須降解細胞外基質和基底膜，降解過程主要依賴蛋白水解酶，其中MMPs是一類最重要的蛋白水解酶。研究證明MMP-2、MMP-9在宮頸癌、子宮內膜腺癌及卵巢癌中均呈高表達，且表達隨腫瘤惡性程度的增高而升高[13-16]。另有研究MMP-26在宮頸癌中、MMP-3、10在子宮內膜腺癌中均有表達。MMPs在惡性腫瘤中的表達增高，使其與其抑制物TIMPs間的平衡破壞，從而使細胞外基質水解增加，使腫瘤細胞的穿透變得更加容易，更容易發現侵襲與轉移。MMPs還有助于腫瘤的生長及血管發生，而血管的形成是腫瘤生長的前提條件[17]。

4.2 MMPs/TIMPs與自然流產 自然流產占妊娠總數的10%～15%，其中早期自然流產占80%以上。自然流產原因可能與滋養細胞生物學行為的異常，尤其是浸潤能力不足,螺旋小動脈不能轉化為低阻力血管，胎盤局部缺血缺氧有關。滋養細胞的浸潤受多種酶、激素、細胞因子調節,如MMPs、孕激素、胰島素樣生長因子等,其中MMPs尤為重要[18]。MMP-2、MMP-9及MMP-25在絨毛中的表達降低均可導致自然流產[19，20]。

4.3 MMPs/TIMPs與子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥雖然是良性病變，但卻具有惡性腫瘤的生物學行為，能夠種植與侵入正常組織。研究表明MMPs/TIMPs與子宮內膜異位癥的發生、發展有關，子宮內膜的這種侵襲能力可以通過MMPs降解細胞外基質來實現[21]。子宮內膜異位癥患者在位與異位內膜組織中均有MMPs表達。其中在異位病灶中高表達的有 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9，同時伴有TIMP-1、TIMP-2 的低表達[22-24]。使 MMPs/TIMPs比例失衡，有利于子宮內膜的種植。

另外在婦產科其它疾病如胎兒生長受限、葡萄胎、輸卵管妊娠、子宮肌瘤等疾病中均可見不同類型的MMPs表達。

綜上所述，MMPs的主要作用是水解細胞外基質及基底膜。其作用受TIMPs的抑制，MMPs/TIMPs比例失調，可導致滋養細胞的侵入不足或過度、細胞外基質的過度水解，從而引發一系列疾病的發生。

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