20(S)-原人參二醇藥學與生物活性研究

王小峰，潘欣萍，徐建彬，陳 偉，王玉芹,*

(1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中藥創新研究中心，上海 201203)

1 制備工藝研究

李緒文等[2]以西洋參葉總皂苷為原料,通過四因素三水平的正交試驗，確定了NaOH堿解制備20(S)-PPD的最佳工藝。梁國興等[3]首次在無溶劑條件下,將三七總皂苷與NaOH研磨混合后反應制備20(S)-PPD?；萦勒萚4]以人參屬植物或者葉的總皂苷為原料，進行氧化降解得到20(S)-PPD，其條件溫和，成本低廉，適合工業化生產。張春紅等[5]以人參二醇組皂苷為原料，對于NaOH堿解制備20(S)-PPD進行研究，比較了溶劑、壓力、時間和溫度等條件對20(S)-PPD產率的影響。陳業高等[6]通過研究NaOH堿水解和鹽酸酸水解制備原人參二醇，結果表明堿水解條件較為溫和，其產物也不易發生構型的改變。Lui Lei等[7]從土壤中分離得到了一種真菌黑曲霉，該曲霉可表現出較強的活性，將20(R,S)-Rg3的2個糖酶解，得到20(R,S)-PPD。

2 制劑學研究

金圣煊等[8]以20(S)-PPD、注射用油、乳化劑、凍干保護劑按一定比例混合，冷凍干燥制得凍干乳劑；該凍干乳劑增加了藥物的穩定性,提高了藥物的生物利用度。另外，他們還用一定的載體材料與20(S)-PPD按比例混合后，以噴霧干燥或者冷凍干燥的方法制備分散劑，該分散劑提高了藥物的溶解度和溶出速度，適合于制備成膠囊、片劑等固體制劑[9]。還有學者[10-11]采用薄膜超聲法制備了20(S)-PPD的普通藥質體、Brij-78修飾藥質體、PEG修飾的藥質體，來增加它的生物利用度。

陳婧等[12]研究了20(S)-PPD 4種劑型在經皮給藥的過程，觀察了18 h后的皮膚殘留量，建立了經皮給藥系統的20(S)-PPD的測定方法。20(S)-PPD難溶于水，不同pH值的介質對于它的表觀油水分配系數影響也不大，其大鼠在體腸吸收研究表明，在整個腸段均有吸收且吸收良好。[13]還有學者[14]以10版藥典中溶出度測定的漿法為參考，研究了20(S)-PPD片的溶出度測定方法。另外，zhang Dan等[15]建立了一種測定血漿樣品中20(S)-PPD的方法，并成功的應用于健康志愿者口服20(S)-PPD膠囊后的藥動學研究。

3 生物活性研究

3.1 抗腫瘤作用 陳明俠等[16]研究表明20(S)-PPD的抗腫瘤作用可能與提高非特異性免疫因子NK細胞的活性和特異性免疫因子IL-2含量有關。張銳等[17-18]研究結果表明20(S)-PPD無論在體內、體外均可有效的抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡。另外，還發現20(S)-PPD可通過提高免疫、活化caspase-3，增加環磷酰胺化療對人小細胞肺癌的腫瘤抑制率，減小腫瘤體積[19]。冷吉燕等[20]研究發現20(S)-PPD可通過抑制腫瘤生長因子來發揮抗腫瘤作用。郭亞雄等[21]發現了20(S)-PPD具有明顯的抑制前列腺癌的作用,其機制可能與下調CyclinD1蛋白表達有關。趙麗晶等[22]的研究表明20(S)-PPD可通過上調bax基因，來誘導siha細胞的凋亡。Guo等[23]研究發現20(S)-PPD可通過誘導或上調與內質網應激有關的蛋白和基因，使內質網的形態變化等，來誘導人肝癌HepG2細胞的凋亡。

3.2 對神經系統的作用 20(S)-PPD可有效的抑制PTZ誘導的小鼠和大鼠癲癇的發作并延長癲癇發作潛伏期；另外，20(S)-PPD還可以保護神經元細胞，對于東莨菪堿和乙醇所致的小鼠記憶障礙也有一定的改善作用[24]。

Xu Chang-jiang等[25]運用經典抑郁模型：懸尾實驗、強迫游泳實驗和腦損傷模型-嗅球切除模型，研究表明20(S)-PPD具有和氟西汀相當的抗抑郁作用。Yin等[26]研究發現在哺乳動物的大腦中20(S)-PPD可通過改變神經毒素的結合位點，有效的抑制激活的Na+通道的活性。

3.3 其他作用 Yao Yuan等[27]運用計算機虛擬的方法，通過分析CYP2C9-PPD復合物和CYP3A4-PPD復合物中兩種酶與PPD的相互作用能，結果表明CYP2C9與PPD之間作用較強，PPD對于的抑制作用遠遠強于對CYP3A4抑制作用。提示20(S)-PPD通過抑制CYP2C9的活性來增加由該酶代謝的藥物的半衰期,而對于CYP3A4代謝的藥物的影響較小。劉軍等[28]研究發現一定劑量的20(S)-PPD對于野生型和ΔF508突變型CFTR氯離子通道均有一定的激活作用，且該作用迅速可逆。提示20(S)-PPD可用于治療干眼病、慢性胰腺炎等與CFTR氯離子通道有關的疾病。

4 討論

作為人參皂苷元化合物的20(S)-PPD，無論是在治療疾病方面還是在保健方面，一直以來都是熱點。在抗腫瘤方面，20(S)-PPD可以通過增強機體免疫和直接的細胞毒性作用來殺死腫瘤細胞；另外20(S)-PPD還可以抑制腫瘤間質血管生成，阻止腫瘤細胞的生長。在神經系統方面，20(S)-PPD可以抗癲癇、抗抑郁、增強學習能力等等，也越來越受到人們的關注。各方面都提示20(S)-PPD是一個很具有開發價值的化合物。

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