奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣行新輔助化療治療進展期胃癌的臨床療效研究

譚永剛，耿東華，蘇 拓，李 凱，王 穎

胃癌在全球惡性腫瘤病死率中居第2位，我國是胃癌高發地區之一，并且發病率有逐年升高的趨勢［1］。我國胃癌患者多發現較晚，進展期胃癌占50%～60%，此類患者獲得根治性手術切除的比例較低，術后局部復發及遠處轉移的發生率很高。目前外國學者多采用新輔助化療提高進展期胃癌的手術切除率及術后生存率。我院采用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣對進展期胃癌患者行新輔助化療，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中國醫科大學附屬盛京醫院和北京市通州區潞河醫院1995年1月—2008年8月住院治療的進展期胃癌患者134例。入組條件:(1)患者均為初次治療;(2)按照國際抗癌聯盟 (UICC)制定的TNM分期法符合ⅢA～Ⅳ期;(3)Karnofsky評分≥60分，估計生存3個月以上;(4)有明確的病理診斷;(5)無其他臟器嚴重器質性病變或其他系統嚴重疾病，考慮能耐受化療或手術者。(6)僅納入組織學分型為普通型的病例。按其治療方法分為兩組，58例行新輔助化療為治療組，76例行常規手術及術后化療為對照組。治療組中男31例，女27例;平均年齡 (51.4±14.6)歲;其中胃竇癌34例，胃底賁門癌13例，胃體癌11例;TMN分期Ⅲ期37例，Ⅳ期21例;術后病理診斷為管狀腺癌14例，黏液腺癌14例，乳頭狀腺癌11例，印戒細胞癌10例，低分化腺癌9例。對照組中男44例，女32例;平均年齡 (53.2±12.5)歲;其中胃竇癌46例，胃底賁門癌16例，胃體癌14例;TMN分期Ⅲ期41例，Ⅳ期35例;術后病理診斷管狀腺癌20例，乳頭狀腺癌17例，低分化腺癌14例，黏液腺癌13例，印戒細胞癌12例。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、腫瘤部位、組織分型具有均衡性。

1.2 治療方法 治療組采用改良FOLFOX化療方案:奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注 (＜2 h)第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注 (＜2 h)第1～2天;亞葉酸鈣注射后即刻5－氟尿嘧啶 (5－Fu)400 mg/m2，靜脈注射，后續5－Fu 750 mg/m2靜脈持續輸注22 h，第1～2天。每3周為1個治療周期。共2～4個周期，化療結束后4周根據化療效果決定是否手術 (復查胃鏡、上腹部CT對判定為Ⅲ期患者及Ⅳ期轉為Ⅲ期的患者進行手術)。術后1個月根據患者情況再給2～3周期化療。對照組:對判定為Ⅲ期的患者行剖腹探查術，術中根據情況決定術式，術后改良FOLFOX化療方案常規化療4～6個周期，Ⅳ期患者直接FOLFOX化療方案化療4～6個周期，有腸梗阻者行空腸造瘺術。

1.3 觀察指標 化療中、化療后癥狀、體征;每周期化療結束后復查血常規、生化、腹部CT、胸部平片;術前3周期化療結束后4周內復查胃鏡。

1.4 療效評價 采用世界衛生組織 (WHO)推薦的實體瘤近期療效以及毒副反應評價標準，完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定 (SD)、疾病進展 (PD)，總有效率=CR+PR。手術標本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留則可判定為病理完全緩解。化療毒性反應按照WHO的抗癌藥物常見毒副反應分級標準分為0～Ⅳ度，以Ⅲ或Ⅳ度視為嚴重反應。

1.5 隨訪方式 采用門診隨訪或電話隨訪，隨訪期3年。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗和四格表的Fisher精確概率法;計量資料采用表示，比較采用t檢驗;兩組生存率比較采用log－rank生存曲線，截尾資料取值為0。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療組新輔助化療療效 治療組患者CR 6例(10.3%)，PR 33例 (56.9%)，SD 14例 (24.1%)，PD 5例 (8.6%)，總有效率為 67.2%。58例患者中 50例(86.2%)術中切除了腫瘤，4例 (10.3%)行造瘺術，術后病理確診5例達到化療細胞性評估為G5(PCR)。

2.2 毒副作用 兩組主要毒副作用為骨髓抑制，但多數患者均在耐受范圍內，僅個別患者出現嚴重的骨髓抑制，經對癥治療后均能恢復，未影響手術治療;多數患者均出現胃腸道反應，但給予止吐藥物后均能堅持化療;少數患者出現輕度肝腎功能損害及神經毒性損害;無過敏性休克發生。新輔助化療的毒副反應見表1。

2.3 兩組患者手術切除率及根治術情況比較 治療組最終有54例 (93.1%)進行了手術治療，其中50例 (86.2%)術中切除了胃原發腫瘤，4例 (6.8%)行胃造瘺術，其中D230例 (51.7%)，D114(24.1%)，D06(10.3%);對照組共49例 (64.5%)進行了手術治療，其中39例 (51.3%)切除了胃原發腫瘤，10例 (13.2%)行造瘺手術，39例切除了原發腫瘤的患者中，D226例 (34.2%)，D111(14.5%)，D02(2.6%)，兩組患者手術切除率及根治率 (D2+D1)比較差異均有統計學意義 (χ2值分別為17.96和10.16，p＜0.05)。

2.4 兩組生存率比較 對照組76例患者，71例獲得隨訪，隨訪率93.4%;治療組58例，53例獲得隨訪，隨訪率91.4%，兩組3年生存率比較差異有統計學意義 (P=0.008，見圖1)。

表1 新輔助化療的毒副反應〔n(%)〕Table 1 The response of chemotherapy toxicity

圖1 兩組患者生存曲線Figure 1 Survival curves of two group patients

3 討論

20世紀80年代，Frei首先提出了新輔助化療的概念，即在惡性腫瘤手術或放療前給予的全身或局部化療，也稱術前化療。新輔助化療首先在治療乳腺、頭頸、前列腺及膀胱腫瘤時取得了成功，后逐漸被用于胃癌的治療。2005年，美國臨床協會 (ASCO)進行MAGIC研究，503例有手術機會的胃癌患者被隨機分為術前化療+手術+術后化療組 (CSC組)及單純手術組 (S組)進行對照研究。結果顯示，CSC組總有效率及5年生存率均與對照組有顯著性差異［2］。法國進行了FFCD 9703研究，224例可手術的患者被隨機分為圍術期順鉑聯合5－FU化療組 (113例)+手術和單純手術組，結果顯示兩組5年生存率有顯著性差異，聯合治療組高于單純手術組［3］。目前新輔助化療主要有ECF(表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶)方案及其改良 (奧沙利鉑、卡培他濱)方案和DCF(多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶)方案。英國醫學研究委員會主持了ECF方案的一項Ⅲ期臨床試驗［4］，503例患者被隨機分兩組，一組采用ECF方案進行圍術期化療+手術，一組單純手術治療，結果顯示采用ECF方案進行新輔助化療可以提高患者的無進展生存期和5年生存率。

卡培他濱是氟尿嘧啶類藥物，口服后能在腫瘤組織中轉化為5－FU，奧沙利鉑療效優于順鉑，故卡培他濱+奧沙利鉑方案被認為是ECF的改良方案，目前Ⅲ期臨床試驗REAL－2已證實卡培他濱治療胃癌時的有效性和安全性均優于5－FU［5］，DCF方案目前為治療胃癌的一線化療方案。DCF方案的有效性被V325試驗所證實［3］，在該試驗中445例晚期胃癌患者隨機分為兩組，一組采用DCF方案;一組用CF(順鉑、5－FU)方案，結果顯示DCF組兩年生存率顯著高于CF組。本研究采用了目前對胃癌化療最有效且毒副作用較小的FOLFOX方案，術前化療后CR 6例 (10.3%)，PR 33例 (56.9%)，總有效率為67.2%，和對照組比較顯著提高了胃原發腫瘤切除率(86.2%和51.3%)及根治率 (75.8%和48.7%)，起到了很好的手術減瘤效果。3年隨訪期結束，采用log－rank生存曲線比較兩組患者生存率，治療組顯著高于對照組，提示采用FOLFOX方案行新輔助化療確能提高患者3年生存率。

采用FOLFOX方案為進展期胃癌行新輔助化療方案療效較高，毒副作用較輕且均可控制，提高了手術切除率、根治率及3年生存率，可以在臨床推廣使用。

1 孫秀娣，牧人，周有尚，等.中國胃癌死亡率20年變化情況分析及其發展趨勢預測 ［J］.中華腫瘤雜志，2004，26(1):101－105.

2 Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S－1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2010，357(18):1810－1820.

3 沈琳.進展期胃癌新輔助化療研究與實踐［J］.外科理論與實踐，2008，13(2):21－23.

4 Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer ［J］.N Engl J Med，2010，355(1):11－20.

5 Cunningham D，Rao S，Starling N.Randomised multicenter phaseⅢstudy comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric(OG)cancer:the REAL 2 trial［J］.ASCO Meeting Abstracts，2011，24(18 Suppl):LBA4017.