替吉奧與氟尿嘧啶治療中晚期消化道腫瘤療效的系統評價

胡學軍，王尚前，邵國安，張 虎，劉貴峰

進展期胃癌 (advanced gastric cancer，AGC)和轉移性大腸癌 (metastatic colorectal Cancer，MCC)屬中晚期消化道腫瘤，難以行根治性手術治療，只能姑息性切除以緩解臨床癥狀，全身化療是其主要的治療方法。目前治療消化道惡性腫瘤的化療藥物主要分為4大類:氟尿嘧啶、鉑類、拓撲異構酶抑制劑及紫杉類。2010版NCCN指南 (美國國家綜合癌癥網)肯定了上述4類藥物為基礎的化療方案在晚期消化道惡性腫瘤的療效，目前5－氟尿嘧啶 (5－FU)依然是治療AGC和MCC的基礎用藥，且NCCN專家共識認為5－FU灌注的毒性較推注者輕。替吉奧 (S－1)是日本1999年研制成功并在當年則被批準用于治療AGC的一種以氟尿嘧啶為基礎的新型口服用藥，由替加氟 (Tegafur，FT)、吉美嘧啶 (Gimeracil，CDHP)、奧替拉西鉀 (Oteracil，Oxo)按1∶0.4∶1摩爾比組合而成，自上市以來越來越多的專家對此藥的效果進行了較為全面的研究，近年來數篇隨機對照試驗相繼發表［1－8］，且大多數是國外的研究，涉及國內的研究僅檢索到1篇［4］。但相關系統評價或Meta分析較少，本研究通過系統地收集有關S－1與氟尿嘧啶比較的隨機對照研究，分析二者治療中晚期消化道惡性腫瘤的效果及相關并發癥，以進一步評價二者臨床應用效果，從循證醫學角度指導二者的臨床應用。

1 材料與方法

1.1 文獻納入標準 研究類型必須是隨機對照試驗;研究設計必須滿足是S－1與氟尿嘧啶 (包括S－1與氟尿嘧啶單獨比較或S－1+其他與氟尿嘧啶+同類藥物的對比)或同時包括S－1與氟尿嘧啶治療中晚期消化道惡性腫瘤的療效的比較;研究失訪率≤20%。

1.2 評價結果 主要結果:總生存期 (6個月，12個月，18個月，24個月，36個月)，無病生存期 (6個月，12個月，18個月，24個月，36個月)。次要結果:血液系統并發癥(骨髓抑制，貧血，中性粒細胞、白細胞、血小板、血紅蛋白減少)，消化道癥狀 (厭食，惡心，腹痛，腹瀉，脫水)，炎性病變 (口腔黏膜炎，發熱)，肝腎功能的影響，疲勞，低鉀、鈉、鎂血癥，體質量變化，手足和神經癥狀。

1.3 數據檢索 分別對Cochrane CENTRAL－Cochrane Library、MEDLINE(Pubmed)、EMbase、Tompson SCI、VIP(維普數據庫)等數據庫進行系統檢索，所有數據庫檢索時間截止到2011－06－14。檢索詞為:S－1;fluorouracil;gastrointestinal cancer;randomized control trials;替吉奧;氟尿嘧啶;胃癌;晚期胃癌;進展期胃癌。

1.4 數據收集和文獻評價方法 采用Cochrane提供的最新版的RevMan 5.1.2軟件包對整個研究的數據進行整合、Meta分析，對所有入選的文獻進行風險評估并列出風險評估表;采用GRADE 3.5.1軟件包對所有測量指標進行證據等級的評估，證據等級評價標準:從文獻研究的自身局限性 (Limitations)、研究的不一致性 (Inconsistency)、結果指標的間接性 (Indirectness)、研究的不精確性 (Imprecision)、發表偏移 (Publication bias)5個方面行證據質量等級的評價，上述5個方面可因具體的情況進行不降級、降低1個等級、降低2個等級來進行具體評級。二分類資料采用相對危險度 (risk ratio，RR)及95%可信區間 (confidence interval，CI)進行計算，連續性資料采用標準化均數差 (standardized mean difference，SMD)及95%CI進行分析。對所有的測量指標進行異質性檢驗，采用隨機效應模型對所有納入研究的數據進行分析;在不做特殊說明的情況下以α=0.05作為檢驗水準。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況共檢索到48篇文獻，通過評價文題和摘要，共16篇文獻符合 S－1治療消化道腫瘤［1－16］，其中檢索到全文的共8篇［1－8］，涉及S－1與氟尿嘧啶比較的研究共4篇［1－4］，均為英文文獻，總的參與人數為2 066例。對入選的文獻進行質量評價，其中低風險文獻1篇［2］，中等風險文獻3篇［1，3－4］，無高風險文獻。對總有效率、總生存期、無病生存期主要測量指標進行證據等級評價，均為低級別。

2.2 療效評價

2.2.1 總有效率 S－1組有效人數為145/476，總有效率為30.46%;氟尿嘧啶組有效人數為137/458，總有效率為29.91%，兩組間差異無統計學意義〔RR=1.28，95%CI(0.60，2.72)，I2=85%，P=0.52，見圖1〕。

2.2.2 總生存率 S－1組6個月、12個月、18個月、24個月、36個月總生存率分別為69.08%、40.16%、15.08%、9.28%、6.84%，對照組分別為67.14%、36.55%、13.52%、6.44%、4.27%;兩組24個月總生存率比較，差異有統計學意義〔RR=1.45，95%CI(1.05，2.00)，I2=0，P=0.02〕，其他時間總生存率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖2)。

2.2.3 無病生存率 S－1組的6個月、12個月、18個月、24個月、36個月無病生存率分別為 31.23%、7.01%、1.73%、1.59%、1.28%，對照組分別為28.93%、6.92%、1.18%、1.21%、1.71%，兩組各時間無病生存率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖3)。

2.3 并發癥發生率評價

2.3.1 貧血發生率 S－1組總體貧血發生率為577/731(78.93%)，對照組為508/719(70.65%);3～4級貧血發生率S－1組為 132/807(16.36%)，對照組為 123/793(15.51%)。兩組總體及3～4級貧血發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖4)。

2.3.2 中性粒細胞減少發生率 S－1組總體中性粒細胞減少發生率為 452/731(61.83%)，對照組為 594/719(82.61%);3～4級中性粒細胞減少發生率S－1組為269/1 041(25.84%)，對照組為445/1 025(43.41%)。兩組總體中性粒細胞減少發生率比較，差異有統計學意義〔RR=0.75，95%CI(0.70，0.80)，I2=0，p＜0.00001〕;3～4級中性粒細胞減少發生率比較，差異無統計學意義 (P=0.28，見圖5)。

2.3.3 白細胞減少發生率 S－1組總體白細胞減少發生率為438/731(59.92%)，對照組為553/719(76.91%);3～4級白細胞減少發生率S－1組為119/807(14.75%)，對照組為207/793(26.10%)。兩組總體及3～4級白細胞減少發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖6)。

圖1 兩組總有效率比較Figure 1 Comparison of total effective rates between two groups

圖2 兩組總生存率比較Figure 2 Comparison of total survival rates between two groups

圖3 兩組無病生存率比較Figure 3 Comparison of free survival rates between two groups

圖4 兩組貧血發生率比較Figure 4 Comparison of anemia rates between two groups

圖5 兩組中性粒細胞減少發生率比較Figure 5 Comparison of neutropenia rates between two groups

圖6 兩組白細胞減少發生率比較Figure 6 Comparison of leucopenia rates between two groups

2.3.4 血小板減少發生率 S－1組總體血小板減少發生率為264/731(36.11%)，對照組為317/719(44.09%);3～4級血小板減少發生率S－1組為48/807(5.95%)，對照組為79/793(9.96%)。兩組總體血小板減少發生率比較，差異無統計學意義 (P＞0.05);3～4級血小板減少發生率比較，差異有統計學意義〔RR=0.60，95%CI(0.43，0.84)，I2=0，P=0.003，見圖 7〕。

2.3.5 血紅蛋白降低發生率 S－1組血紅蛋白降低發生率為38/310(12.26%)，對照組為39/306(12.75%)，兩組血紅蛋白降低發生率比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見圖8)。

2.3.6 口腔黏膜炎發生率 S－1組總體口腔黏膜炎發生率為155/731(21.20%)，對照組為398/719(55.35%);3～4級口腔黏膜炎發生率S－1組為21/965(2.18%)，對照組為118/951(12.41%)。兩組總體及3～4級口腔黏膜炎發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖9)。

2.3.7 腹瀉發生率 S－1組總體腹瀉發生率為319/731(43.64%)，對照組為320/719(44.51%);3～4級腹瀉發生率S－1組為 91/1 041(8.74%)，對照組為 34/1 025(3.32%)。兩組總體腹瀉發生率比較，差異無統計學意義 (P＞0.05);3～4級腹瀉發生率比較，差異有統計學意義〔RR=3.91，95%CI(1.11，13.85)，I2=82%P=0.03，見圖10〕。

2.3.8 厭食發生率 S－1組總體厭食發生率為305/731(41.72%)，對照組為304/719(42.28%);3～4級厭食發生率S－1組為 83/1 041(7.97%)，對照組為 70/1 025(6.83%)。兩組總體及3～4級厭食發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖11)。

2.3.9 惡心發生率 S－1組總體惡心發生率為420/731(57.46%)，對照組為453/719(63.00%);3～4級惡心發生率S－1組為 58/1041(5.57%)，對照組為 78/1025(7.61%)。兩組總體惡心發生率比較，差異有統計學意義〔RR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，I2=0，P=0.03〕;3～4級惡心發生率比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見圖12)。

圖7 兩組血小板減少發生率比較Figure 7 Comparison of thrombocytopenia rates between two groups

圖8 兩組血紅蛋白降低發生率比較Figure 8 Comparison of lower hemoglobin rates between two groups

圖9 兩組口腔黏膜炎發生率比較Figure 9 Comparison of stomatitis rates between two groups

圖10 兩組腹瀉發生率比較Figure 10 Comparison of diarrhoea rates between two groups

圖11 兩組厭食發生率比較Figure11 Comparison of anorexia rates between two groups

圖12 兩組惡心發生率比較Figure 12 Comparison of nausea rates between two groups

2.3.10 疲勞發生率 S－1組總體疲勞發生率為358/731(48.97%)，對照組為344/719(47.84%);3～4級疲勞的發生率 S－1組為 94/965(9.74%)，對照組為 78/951(8.20%)。兩組總體及3～4級疲勞發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見圖13)。

2.3.11 肝功能 S－1組膽紅素升高發生率為98/755(12.98%)，對照組為46/740(6.21%);丙氨酸氨基轉移酶(ALT)/天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST)升高發生率S－1組為30/755(3.97%)，對照組為31/740(4.19%)。兩組膽紅素升高發生率比較，差異有統計學意義〔RR=2.08，95%CI(1.49，2.91)，I2=0，p＜0.0001〕，ALT/AST升高發生率比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見圖14)。

2.3.12 腎功能 S－1組肌酐升高發生率為29/755(3.84%)，對照組為47/740(6.35%);內生肌酐清除率降低發生率 S－1組為118/521(22.64%)，對照組為208/508(40.94%)。兩組肌酐升高發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05);內生肌酐清除率降低發生率比較，差異有統計學意義 〔RR=0.55，95%CI(0.46，0.67)，I2=0，P ＜0.0001，見圖 15〕。

2.3.13 其他 S－1組與對照組在發熱、腹痛、脫水、體質量減輕、低鈉血癥、手足神經癥狀等方面發生率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);而低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥、骨髓抑制等并發癥發生率比較，差異均有統計學意義 (p＜0.05)，提示S－1組出現上述癥狀較對照組少。

圖13 兩組疲勞發生率比較Figure 13 Comparison of fatigue rates between two groups

圖14 兩組肝功能比較Figure 14 Comparison of liver function between two groups

圖15 腎功能Figure 15 Comparison of renal function between two groups

3 討論

胃癌在世界很多國家的發病率均較高，據估計2009年美國上消化道腫瘤的新發病例約3.7萬，死亡例數約為2.5萬［17］;在日本胃癌依舊是高發腫瘤，尤其是在男性;中國每年新發病例數較其他國家更多，中國胃癌的調整死亡率是歐美發達國家的3.8～8.0倍，并且有明顯的地域性，農村高于城市［18］。有研究預測2010年美國大腸癌新發病例約為14.2萬，同年死亡病例約為5.1萬［19］。消化道腫瘤對人類的健康威脅較大，因此，對其診斷和治療都應當加以重視。目前發現的消化道惡性腫瘤大多是中晚期，原因之一就是惡性腫瘤的早期癥狀并不明顯，日本對于胃癌的診斷和治療都走在世界的前列，目前除了日本對胃癌進行早期篩查，大多數國家并未對消化道腫瘤進行早期篩查，因此，對于其治療的要求就更加嚴格。S－1是日本首先開發并用于治療消化道腫瘤的口服藥，其在臨床應用備受同專業專家學者的關注，對其研究的項目日益增多，且大多數研究是多中心的臨床隨機對照試驗，推動了消化道腫瘤的治療工作。

本研究通過對大量關于S－1的臨床研究試驗進行檢索，發現目前國內外對S－1療效的系統評價較少，因此，采用Cochrane提供的最新文獻評價方法對S－1與氟尿嘧啶治療中晚期消化道腫瘤臨床療效及其并發癥進行評價。本研究發現，在治療中晚期消化道腫瘤方面，S－1與氟尿嘧啶相比并沒有提高患者的總生存期，也沒有延長患者的無病生存期，與相關文獻報道相符［1－4］;S－1組24個月總生存期優于對照組〔RR=1.45，95%CI(1.05，2.00)，I2=0，P=0.02〕，與其他文獻研究不符［1－3］。對于化療藥物產生的并發癥，S－1對中性粒細胞、血小板、腹瀉、惡心、內生肌酐清除率、血鉀、血磷、血鎂、骨髓的影響較氟尿嘧啶輕，而對膽紅素的影響較重，但并未檢索到針對此研究結果的相關文獻。

綜上所述，S－1對于中晚期消化道腫瘤并未提高患者的生存期，但可以降低部分化療并發癥，有助于提高患者的生活質量;另外，本品可以直接口服，簡化了相關的治療程序［20］。盡管本研究納入的文獻研究質量均較高，但其一致性并不高，勢必會影響到評價的質量，期待有更大樣本的多中心隨機對照試驗的出現，至于本研究部分結果是否會因為新的研究的納入而逆轉則不得而知，并期待關于S－1與氟尿嘧啶比較的相關經濟學指標的研究出現，進一步從療效、并發癥、經濟學三方面完善對S－1的系統評價。

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