看不見的微觀世界

袁越

地球上到處生活著各種各樣的微生物，它們看不見摸不著，人類對于這個微觀世界的情況幾乎一無所知。

先來問個問題：大地球上生活著的微生物總數和宇宙中恒星的數量相比，哪個大？答案是：前者的數量大。

再問一個問題：前者到底比后者大多少呢？10倍？100倍？

根據目前的估算，地球上的微生物總數大約是1030，而宇宙中大約有1022個恒星。也就是說，地球上的微生物總數不僅比宇宙中恒星的總數還要多，而且多1億倍！

微生物的總數比較容易估算，但種類就不那么容易統計了，因為微生物的體積實在太小，分辨起來十分困難。如果把一頭大象比作一個細菌，再把體積的差別換算成距離的話，那么微生物學家們就相當于站在月球的位置上回望地球上的這頭大象，那時恐怕就連它是公是母都很難辨別。

在這超出人類想象的距離之外進行科學研究，需要超出常規的研究思路與工具。說到工具，很多人肯定會首先想到顯微鏡，但顯微鏡只適合觀察，如果要進行生化分析的話，瓊脂的作用更加重要。如果你去過微生物實驗室，你會發現大家最常用的一個實驗工具就是培養皿，里面鋪著一層富含營養的瓊脂。每一個細菌都能在瓊脂表面單獨長成一個肉眼可見的菌斑，每個菌斑里含有成千上萬個完全一樣的細菌，這在生物學術語里叫做一個“克隆”。因為瓊脂是半固態的，細菌的位置被固定住了，無法在菌斑之間自由往來，這就等于將一個細菌克隆并擴增到足夠大的量，卻沒有遭受其它細菌的污染。只有這樣科學家們才能對其進行生化分析，包括測量其DNA的順序。

這個研究模式已經持續了幾十年。事實上，分子生物學迄今為止所取得的絕大部分成就都來自對于大腸桿菌的研究。可問題在于，自然界還有很多微生物是沒法在培養皿中培養的，因此也就沒法被克隆。科學家拿不到足夠多的克隆細菌，很多生化檢測手段都無法應用。

最早意識到這個問題的是美國科羅拉多大學的科學家諾爾曼·佩斯（Norman Pace），他把從土壤中采集到的樣本全部打碎，提取出里面含有的全部DNA，測量16S核糖體RNA的基因序列。這個16S RNA是蛋白質合成過程中必須用到的一種核酸分子，所有細菌里都有它。不同的細菌之間的16S RNA順序有點不同，因此可以用來鑒定細菌的種類。讓佩斯吃驚的是，測序結果表明絕大多數土壤細菌都是以前從來不知道的新品種。他曾經懷疑這是DNA測序技術本身產生的誤差，但后來證明不是這樣，土壤微生物確實種類繁多，但因為它們大都沒法在培養皿中培養，所以科學家們一直沒有任何辦法去研究它們。

根據最新的估計，自然界所有的微生物當中超過99%都是無法被人工培養的，因此也就暫時沒有任何辦法加以鑒定。

說了半天，我們只說到了細菌。其實微生物當中還包括病毒，它們寄生在細菌的身體內，是細菌的寄生蟲。研究顯示，地球上的病毒總數大約為1031，也就是說每個細菌周圍平均有10個病毒伺機入侵。每毫升海水當中最多可以找到5000萬個病毒，這些病毒平均每天都會把海洋中所有細菌的五分之一殺死，可見它們對于海洋生物的新陳代謝有著多么重要的作用。

你想研究一下這些病毒嗎？更難！既然絕大多數細菌都沒辦法人工培養，更別說病毒了。所以說，人類對于這個由微生物組成的微觀世界一無所知，甚至連線索都找不到。

大家都知道生物多樣性對于保護地球生態環境是非常重要的，但我們的眼光都被那些肉眼可見的動植物所吸引了，完全忘記了地球上最大的生物多樣性寶庫其實是屬于微生物的，而且它們的作用要比動植物大得多。舉例來說，海洋吸收了至少一半的大氣二氧化碳，這一吸收過程非常復雜，有大量微生物和病毒的參與，但人類對它們的情況了解得極少，因此也就很難預測它們會對氣候變化做出怎樣的反應。

幸運的是，隨著DNA測序技術的改進，科學家們終于開始進入這個神秘的微觀世界了。目前有兩種新的技術手段和思路可以用來研究這些無法人工培養的微生物。第一種方法叫做“環境基因組學”（Metagenomics），其思路和前文提到的佩斯教授的方法類似，就是利用超強的DNA測序能力，把環境樣本中的所有相關DNA序列都測出來，然后再利用超強的計算能力對這些序列進行分析，找出所有具備某種功能（比如光合作用）的基因，這樣就可以對樣本的某種性質（比如光合作用）進行定量研究了。

第二種方法更先進，就是想辦法把微生物一個一個單獨分離出來，然后對每一個細胞單獨進行DNA序列分析。這個方法如果能實現的話，顯然效果更好。目前科學家們已經掌握了測量單個細胞DNA序列的方法，我們有理由相信，在不久的將來，人類將會對地球生態系統有個全新的認識。

與此同時，科學家們正在把目光轉向人體自身，希望通過這項新技術，揭開隱藏在人體內的秘密。

眾所周知，人身上生活著很多細菌，皮膚表面、呼吸道和腸道內都有。它們大都沒有名字，沒有戶口，沒有編制，終日寄生在人體內一些犄角旮旯的地方，靠“偷竊”為生，稍微管理不嚴就會跑出來惹是生非。

以上就是人們對于人體寄生細菌的傳統認識。但是，當科學家們開始認真研究它們時，卻發現真實情況要復雜得多。首先，人體寄生細菌的數量之多令人乍舌。據估計，人體內的細菌數量是人體細胞總數的10倍，也就是說，每一個人體細胞都要供養10個細菌！其次，大多數人體寄生細菌都是沒辦法人工培養的。如前文所述，一種細菌如果沒法人工培養，就很難進行研究，這就是為什么人類至今對這個微觀世界的情況所知甚少的主要原因。

基因測序技術的進步解決了這個難題。最近，美國華盛頓大學的遺傳學家杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon）博士和他領導的一個團隊利用了這項新技術，對人體腸道細菌的分布和演化進行了研究。

研究人員從南美洲委內瑞拉的一個亞馬遜部落，非洲馬拉維的一個土著部落，以及美國的幾個大城市找到了531名身體健康的志愿者，獲得了他們的糞便樣本，并用新的基因測序法測量了其中含有的16S RNA的基因序列。測量結果顯示，這3個地方的人雖然生活環境極為不同，但環境微生物入侵人體的過程卻十分相似。簡單來說，新生兒在剛出生的時候腸道內沒有細菌，出生后頭6個月內有幾百種細菌開始在腸道內落戶，此后數量不斷增加，3歲時腸道菌群的數量和分布模式就和成人相差不大了。

一個人嬰兒期和成人時的腸道菌群種類分布相差很大，但這種變化似乎都是為了滿足人體的需要，仿佛細菌們聽從了人的指揮。比如，葉酸是一種既可以從食物中來，又可以由腸道細菌合成出來的維生素。嬰兒期食物成分單一，只能依靠細菌，因此嬰兒腸道內的細菌含有的葉酸合成酶數量較多。而成人的食物來源豐富，不必依靠細菌合成，因此成人腸道內含有更多的專門利用葉酸的細菌，葉酸合成酶的含量反而較低。與此相反，維生素B12只能通過細菌合成，無法從食物中獲取，而人體對B12的需求量隨著年齡增長而增加，因此腸道中的B12合成酶的數量也隨著年齡的增長而增加。

另一個有趣的發現是，美國人的腸道微生物多樣性比另外兩個國家的人都要低，雖然美國人所吃的食物種類肯定要比后者更多。研究人員猜測，這可能是因為美國人衛生條件較好的緣故，或者是源于抗生素的大量使用。至于說這種多樣性的差異到底對健康有何影響，還有待進一步研究。

戈登教授將研究結果寫成論文，發表在今年5月9日出版的《自然》（Nature）雜志上。戈登教授表示，這項研究只能算是關于人類腸道菌群基因組分析的初步嘗試，但是僅僅從這個初步的研究結果里我們已經得到了很多以前不知道的有趣信息，這說明該領域的前景非常光明。事實上，這項研究屬于一個叫做“人類微生物組計劃”（Human Microbiome Project）的一部分，該計劃由美國國立衛生研究院（NIH）牽頭，利用新的基因測序技術把人體寄生細菌全部檢測出來。目前該計劃已經完成了178個細菌的基因組測序工作，從中找到了超過50萬個新的基因。該計劃的最終目的是至少測量出900個重要寄生細菌的基因組，徹底揭開隱藏在人體內的這個微觀世界的秘密。