百歲老人的健康、衰老與膽汁酸和腸道菌群相關(guān)

編譯 米斛

相比于年輕人，老人更可能得一些與衰老相關(guān)的疾病，例如心血管疾病，癌癥和2型糖尿病。但是相比那些沒能活過100歲的人，百歲老人們罹患這些疾病的概率更小。對于部分百歲老人而言，不易患病的秘密隱藏在他們的腸道中。佐藤由子等人首次發(fā)現(xiàn)了腸道菌群和膽汁酸與百歲老人健康、衰老的關(guān)系（圖1）。這一成果發(fā)表在《自然》雜志上。

圖1 在百歲老人腸道中發(fā)現(xiàn)的有益的分子

通過分析長壽人群的生理特征，我們可以得知一些與健康衰老相關(guān)的要素。佐藤等人收集了來自日本國內(nèi)不同年齡段人群的糞便樣本，并對樣本中的腸道細(xì)菌和包括膽汁酸在內(nèi)的分子進(jìn)行了分析。膽汁酸由肝臟產(chǎn)生并分泌入腸道，它可以被腸道中的細(xì)菌修飾并在體內(nèi)發(fā)揮多種功能。佐藤和她的同事們發(fā)現(xiàn)，包括異別石膽酸在內(nèi)的一些經(jīng)細(xì)菌修飾的特定的膽汁酸普遍存在于那些百歲老人的體內(nèi)。臭桿菌科的細(xì)菌能夠?qū)⒛懼嵝揎棡楫悇e石膽酸，而異別石膽酸能夠殺死威脅人體健康的艱難梭菌。這是異別石膽酸幫助人體抵御感染、促進(jìn)健康的方式之一。

針對膽汁酸的研究最早始于20世紀(jì)初，當(dāng)時(shí)的研究主要針對膽汁酸和鵝去氧膽酸這兩種初級(jí)膽汁酸。肝臟利用膽固醇合成這些初級(jí)膽汁酸并將其分泌到小腸中。這些膽汁酸在小腸中會(huì)被細(xì)菌廣泛地修飾，成為二級(jí)膽汁酸。長期以來，對膽汁酸的認(rèn)知主要集中于其表面活性劑的功能，它可以溶解脂肪和脂溶性維生素。膽汁酸也有激素的功能，它可以調(diào)控小腸、肝臟、胰腺和大腦的代謝。

在過去的幾年間，科學(xué)家借助質(zhì)譜、數(shù)據(jù)分析以及公開數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)了人體內(nèi)的很多不同的膽汁酸。研究表明，細(xì)菌在膽汁酸的修飾過程中發(fā)揮了重要的作用。同時(shí)，科學(xué)家也已經(jīng)開始研究這些膽汁酸是如何影響人體和細(xì)菌之間的相互作用。

百歲老人們腸道中的部分二級(jí)膽汁酸水平比另外兩組受試者高。

細(xì)菌利用自身攜帶的酶對膽汁酸進(jìn)行修飾，增加了膽汁酸化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。細(xì)菌主要利用7α-脫氫酶和膽汁鹽水解酶對膽汁酸進(jìn)行修飾，其他修飾包括添加氨基酸，氧化還原反應(yīng)和構(gòu)象變化。其中氧化還原反應(yīng)和構(gòu)象變化是佐藤和他的同事們報(bào)道的主要內(nèi)容。當(dāng)前，對于那些經(jīng)過氧化還原反應(yīng)和構(gòu)象變化修飾后的膽汁酸，我們對其了解少于其他形式膽汁酸。

佐藤等人探究了腸道微生態(tài)（以腸道細(xì)菌為主，也包括病毒和其他微生物）是如何促進(jìn)日本國內(nèi)百歲老人們的健康老化的。作者招募了日本本地各個(gè)年齡段的受試者，包括47名平均年齡31歲的年輕人，112名平均年齡86歲的老年人和160名平均年齡107歲的超過100歲的百歲老人。佐藤和她的同事們利用宏基因測序分析了糞便樣本中的細(xì)菌譜系，同時(shí)利用質(zhì)譜法識(shí)別并測量了樣本中的分子。正在使用抗生素的人未納入研究。該研究未衡量包括飲食習(xí)慣，鍛煉習(xí)慣和藥物使用在內(nèi)的其他可能影響腸道微生態(tài)的因素。

佐藤的研究表明，百歲老人們的腸道微生態(tài)組成與另外兩組受試者的腸道微生態(tài)組成有所差別。百歲老人腸道微生態(tài)的一大特征是他們的宏基因測序結(jié)果中能發(fā)現(xiàn)編碼膽汁酸代謝相關(guān)酶類的基因。通過分析受試者的糞便樣品，研究者確認(rèn)了這一基于測序的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)百歲老人們腸道中的異石膽酸、3-氧-石膽酸、別石膽酸、3-氧別石膽酸和異別石膽酸等二級(jí)膽汁酸的水平比另外兩組受試者要高。

下一步，佐藤和她的同事們從一位百歲老人的糞便樣本中提取出細(xì)菌，并從這些細(xì)菌尋找產(chǎn)生二級(jí)膽汁酸的細(xì)菌。佐藤將一種細(xì)菌移植入無菌級(jí)小鼠的體內(nèi)來判斷該細(xì)菌是否會(huì)產(chǎn)生二級(jí)膽汁酸。她也利用體外實(shí)驗(yàn)和基因測序相關(guān)的實(shí)驗(yàn)來判斷該細(xì)菌是否會(huì)產(chǎn)生二級(jí)膽汁酸。佐藤等人在文章中報(bào)道稱：在合適的條件下，腸道中臭桿菌科的細(xì)菌會(huì)表達(dá)編碼5α-還原酶和3β-羥基類固醇還原酶的基因，而這些酶能夠在生物體內(nèi)將膽汁酸修飾為異別石膽酸。作者還首次建立了異別石膽酸的生物合成通路。他們還發(fā)現(xiàn)，百歲老人們所擁有的膽汁酸對腸道菌群的組成有重要的調(diào)控作用。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示我們可以通過改變腸道菌群的組成或者改變腸道膽汁酸的組成來改善個(gè)人健康。

作者探究了異別石膽酸對腸道微生態(tài)的影響，同時(shí)也研究了異別石膽酸對包括艱難梭菌在內(nèi)的特定有害細(xì)菌的影響。艱難梭菌是一種革蘭氏陽性菌，能導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉和腸炎。作者發(fā)現(xiàn)異別石膽酸能夠抑制革蘭氏陽性菌的生長，在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)其對艱難梭菌的生長有著顯著的抑制作用。作者認(rèn)為，那些能夠產(chǎn)生異別石膽酸的細(xì)菌可能能夠通過異別石膽酸的抗菌作用促進(jìn)和維持人體腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而對那些百歲老人們的健康老化起到積極作用。當(dāng)前我們需要進(jìn)一步的研究來明確異別石膽酸在人體內(nèi)起到預(yù)防感染、促進(jìn)健康作用的機(jī)制，異別石膽酸對人體的其他直接影響也需要進(jìn)一步研究。

佐藤和她的同事們的研究是十分重要的。這項(xiàng)研究為腸道微生態(tài)對健康的作用的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)，尤其是膽汁酸與人體健康的相關(guān)研究。佐藤的研究將傳統(tǒng)的微生物學(xué)與測序、代謝和數(shù)據(jù)分析結(jié)合在一起，揭示了全新的腸道細(xì)菌生物合成通路，這樣的跨學(xué)科研究是極其令人印象深刻的。

這一研究方向需要研究者們做進(jìn)一步的研究，尤其是監(jiān)測全生命周期中腸道微生態(tài)和膽汁酸的變化，從而了解臭桿菌科，膽汁酸和健康老化三者之間的關(guān)系。目前尚不清楚基因、飲食和其他生活習(xí)慣以及環(huán)境因素是否會(huì)促進(jìn)這些有益細(xì)菌的生長（或抑制有害細(xì)菌的生長）。這一發(fā)現(xiàn)能否推廣到其他人群中也尚不清楚。在當(dāng)下，我們只能推測這些問題的答案。但佐藤和他的同事們毫無疑問地做出了令人興奮的發(fā)現(xiàn)。他們的發(fā)現(xiàn)必將推動(dòng)針對與腸道微生態(tài)相關(guān)的腸道細(xì)菌和分子的健康促進(jìn)作用的進(jìn)一步的研究。

資料來源 Nature