他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療兒童局限性白癜風(fēng)

楊慧蘭等

[摘要]目的：本研究旨在評(píng)價(jià)0.03%他克莫司軟膏和308 nm準(zhǔn)分子激光治療兒童局限性白癜風(fēng)的安全性和有效性。同時(shí)研究 308nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合外用0.03%他克莫司軟膏對(duì)療效的影響。方法：76個(gè)患者入組研究，研究采用隨機(jī)單盲自身對(duì)照試驗(yàn)共15周。入組患者均具有兩側(cè)對(duì)稱病變，進(jìn)行左/右面部、軀干、手足的比較。按患者2至4個(gè)靶病變隨機(jī)分為兩組：A組患者外用0.03%他克莫司軟膏，每天兩次；B組患者外用0.03%他克莫司軟膏每日兩次，聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子激光治療，每周兩次。研究期間對(duì)療效和安全性因素進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：76個(gè)患者完成了研究， A組91.3%和B組97.4%的皮損觀察到復(fù)色。與治療前相比，A組和B組皮損均明顯改善。B組72.3%的皮損獲得4級(jí)復(fù)色，與A組比較有顯著性差異（P<0.05）。面頸部的復(fù)色率（復(fù)色75%以上）明顯高于軀干、四肢、手足的復(fù)色率（P<0.05）。兩組患者未見明顯的副作用，兩組之間的副作用發(fā)生率沒有顯著差異。結(jié)論：0.03%的他克莫司軟膏和308 nm準(zhǔn)分子激光對(duì)于治療兒童局限性白癜風(fēng)是安全、有效的，且耐受性良好。聯(lián)合使用他克莫司軟膏和308nm準(zhǔn)分子激光顯著提高療效。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；準(zhǔn)分子激光；兒童白癜風(fēng)

[中圖分類號(hào)]R758.4+1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1008-6455（2012）09-1564-03

白癜風(fēng)是一種黑色素細(xì)胞受損，皮膚上形成白斑的皮膚病，中國(guó)發(fā)病率約1%～2%。40%的患者首次發(fā)病年齡在18 歲以前[1]。一個(gè)中國(guó)兒童白癜風(fēng)大樣本流行病學(xué)研究顯示，3～11歲是本病的好發(fā)年齡[2]。許多白癜風(fēng)的治療方法已在文獻(xiàn)中被提及，如外用皮質(zhì)類固醇激素和紫外線光療，但沒有一個(gè)方法是普遍有效的。長(zhǎng)期使用強(qiáng)效的皮質(zhì)類固醇激素造成皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張等多種副作用，限制了這些藥物的使用。此外，長(zhǎng)期外用皮質(zhì)類固醇激素是否對(duì)兒童有潛在的系統(tǒng)性影響，尤其骨骼的生長(zhǎng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制仍缺乏數(shù)據(jù)。外用皮質(zhì)類固醇受到發(fā)病部位和治療時(shí)間的限制，因此亟待探尋兒童白癜風(fēng)新的治療方法。

他克莫司軟膏作為外用的免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療成人和兒童異位性皮炎已超過(guò)十年。他克莫司通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶，來(lái)抑制T細(xì)胞活化，抑制炎性細(xì)胞因子的釋放和減少抗原提呈細(xì)胞的活性。局部應(yīng)用他克莫司軟膏全身吸收少，不影響膠原蛋白的合成或皮膚變薄等副作用出現(xiàn)。近年來(lái)，外用他克莫司已被證明治療成人白癜風(fēng)是有效和安全的，但兒童方面的資料少見。另外，308 nm準(zhǔn)分子激光最初用于治療局限性銀屑病的，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)能有效治療成人白癜風(fēng)[3-6]。有研究證明308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合他克莫司外用安全有效，但對(duì)兒童白癜風(fēng)的療效和安全性資料缺乏。本研究旨研究0.03%他克莫司軟膏治療兒童白癜風(fēng)長(zhǎng)期的療效和安全性，此外確定0.03%他克莫司軟膏外用與308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療對(duì)療效的影響。

1材料和方法

1.1 臨床資料：本研究入組患者系2008年4月和2010年11月我科門診患者，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，將符合條件的患者，按隨機(jī)表法平均分配到以下2組：A組患者給予0.03%他克莫司軟膏（安斯泰來(lái)公司）外用；B組患者給予0.03%他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療。患者父母分別告知可能的結(jié)果和副作用，治療前取得知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：2～12歲的白癜風(fēng)患者，病變面積大于4cm2，不超過(guò)體表面積10%，皮損處于穩(wěn)定期。3月內(nèi)沒有接受治療，近一月內(nèi)白癜風(fēng)皮損沒有明顯消退。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：節(jié)段型或泛發(fā)型白癜風(fēng)，出現(xiàn)自發(fā)復(fù)色的表現(xiàn)，對(duì)紫外線照射有異常反應(yīng)，腎功或肝功受損。記錄每個(gè)病人年齡、性別、皮膚類型、發(fā)病日期、病變部位。

1.2 治療方法：所有皮損給予0.03%他克莫司軟膏，或聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療，療程為15周。達(dá)到100%復(fù)色則提前退出治療。A組：外用0.03%他克莫司軟膏，每天兩次（間隔12h）。如出現(xiàn)紅斑或病人感到熱和疼痛，每天使用一次他克莫司軟膏，或停用一天，直到副作用消失。B組： 308nm準(zhǔn)分子激光治療每周兩次，間隔3天。初始激光能量密度設(shè)定為低于最小紅斑劑量50mJ/cm2，以50mJ/cm2遞增。如出現(xiàn)短暫紅斑且持續(xù)時(shí)間少于8h，暫不增加能量。如紅斑持續(xù)8h以上或水皰，治療暫停，恢復(fù)治療采用上次無(wú)不良反應(yīng)的劑量。激光治療當(dāng)天不用他克莫司軟膏。

1.3 療效及副作用評(píng)價(jià)：首次就診，進(jìn)行完整的病歷記錄和皮膚檢查。治療前和每5周治療后均拍照。兩個(gè)獨(dú)立的觀察員在不知道患者分組的情況下，根據(jù)患者治療前后的照片，評(píng)價(jià)患者的復(fù)色情況。具體采用分級(jí)評(píng)價(jià)如下：0級(jí)，沒有改善；1級(jí)，改善<25%；2級(jí)，25%≤改善≤50%；3級(jí)，51%≤改善≤75%；4級(jí)，75%<改善<100%。治愈率定義為100%復(fù)色患者的比例，有效率定義為達(dá)到2級(jí)、3級(jí)和4級(jí)復(fù)色的患者比例。治療副作用的發(fā)生率由家長(zhǎng)報(bào)告，每次隨訪時(shí)將記錄皮膚的不良反應(yīng)，包括皮膚灼熱、刺痛或瘙癢。有無(wú)紅斑、毛囊炎、皮膚感染、痤瘡、疣、傳染性軟疣、單純皰疹、皰疹性濕疹和帶狀皰疹。每個(gè)患者的血液每五周測(cè)試一次，如果血液細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)異常，終止治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析：5周、10周和15周后組復(fù)色率采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析，卡方檢驗(yàn)分析病程和病變部位對(duì)療效的影響，治療的安全性使用卡方檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 13.0軟件程序，P<0.05認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異。

2結(jié)果

2.1 患者一般情況：76例患者被納入研究，所有患者隨機(jī)平均分成2組，均進(jìn)行了安全性和療效分析。患者一般情況如下：男性37名，女性39名；平均年齡為6歲，病程從6個(gè)月至8年不等，平均病程3.5年。面頸部皮損34個(gè)，軀干皮損33個(gè)，四肢皮損30個(gè)，手足皮損32個(gè)。他克莫司治療組94.7%的患者完成了治療，聯(lián)合治療組97.4%的患者完成了治療。3個(gè)患者因?yàn)槿狈Ο熜Щ蚋弊饔猛瞥鲅芯浚渲兴四窘M退出率為5.3%（2/38），聯(lián)合治療組為2.6%（1/38），2組患者退出率比較無(wú)顯著差異（P=0.19）。

2.2 療效評(píng)價(jià)：研究結(jié)束時(shí)，2組有效率比較無(wú)顯著差異（χ2=32.48，P=0.072）。聯(lián)合治療組的痊愈率為50.6%（80/158），明顯高于他克莫司治療組25.8%（41/159，P<0.01）。達(dá)到4級(jí)復(fù)色的患者，聯(lián)合治療顯示較他克莫司單用有明顯優(yōu)勢(shì)（χ2= 35.07，P<0.01）。各組之間性別、年齡、皮膚類型、病程和發(fā)病部位無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單因素方差分析顯示性別、年齡、皮膚類型和病程對(duì)療效無(wú)顯著影響，但病變部位對(duì)治療的影響顯著。面頸部病變的治療反應(yīng)明顯優(yōu)于軀干、四肢和手足部位的皮損。聯(lián)合治療面頸部、軀干和四肢的療效優(yōu)于他克莫司組，但手足部的皮損無(wú)顯著差異。復(fù)色的評(píng)分與治療的時(shí)間有關(guān)，兩組治療5周后4級(jí)復(fù)色的患者比較無(wú)顯著差異，（χ2=3.01，P=0.083），治療10周后（χ2=7.816，P=0.005）和15周（χ2=35.07，P=0.000），差異非常顯著。

2.3 安全性評(píng)價(jià)：最常見的不良反應(yīng)是燒灼感，發(fā)癢或中度至重度的紅斑，但沒有病人因上述不良退出研究。患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，暫停治療或減少激光的劑量。不良反應(yīng)很快消失，患者逐漸適應(yīng)治療。聯(lián)合治療組有一例患者出現(xiàn)皰疹性濕疹，2組患者均未出現(xiàn)毛囊炎、皮膚感染、疣、傳染性軟疣、單純皰疹和帶狀皰疹，沒有患者因血細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)異常從試驗(yàn)中退出，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。

3討論

白癜風(fēng)是一種表皮黑素細(xì)胞缺失為特征的獲得性白斑病。白癜風(fēng)按發(fā)病部位不同可分為局部型、泛發(fā)型和節(jié)段型。按疾病發(fā)展速度不同可分為進(jìn)展其期和穩(wěn)定期。白癜風(fēng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，帶來(lái)心理問(wèn)題，特別是影響到孩子的自尊。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但自身免疫假說(shuō)被普遍接受。他克莫司是最新的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，被報(bào)道有效和安全地治療特應(yīng)性皮炎和濕疹[7-10]。他克莫司作用T細(xì)胞和肥大細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化和產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）等。此外，它阻止肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)[11]。他克莫司還能通過(guò)抑制炎癥過(guò)程的早期階段，防止UVB誘導(dǎo)的紅斑。本研究經(jīng)過(guò)15周他克莫司外用治療后，有效率達(dá)91.3%，結(jié)果表明外用0.03%他克莫司是有效的，適用于治療兒童白癜風(fēng)。

紫外線能抑制細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和分泌，刺激毛囊外根鞘不活躍的黑色素細(xì)胞增殖和遷移到白癜風(fēng)皮損，其中NB-UVB是中度至重度白癜風(fēng)的首選治療。308 nm準(zhǔn)分子激光能夠進(jìn)行靶向光治療，已用于治療局限型白癜風(fēng)。Pahlajani[12]等比較308 nm準(zhǔn)分子激光治療成人和兒童局限性銀屑病的療效和安全性。我們的數(shù)據(jù)表明308nm準(zhǔn)分子激光是一個(gè)有效的，耐受性良好的治療方式。聯(lián)合治療組痊愈率明顯高于他克莫司組，說(shuō)明兩種治療有協(xié)同作用。治療部位影響治療的效果，上述兩種方法治療面部和軀干皮損效果優(yōu)良，但手足部皮損的治療效果較差，提示手足部皮損的發(fā)病可能有其它機(jī)制參與。有研究顯示達(dá)到相同治療效果準(zhǔn)分子激光的累計(jì)劑量明顯低于NB-UVB[13-14]，能明顯降低紫外線照射的副作用。治療結(jié)束和隨訪期間2組均未見明顯副作用，且聯(lián)合治療提高療效的同時(shí)，未增加副作用的發(fā)生率。

綜上所述， 0.03%他克莫司軟膏和308 nm準(zhǔn)分子激光對(duì)于兒童局限性白癜風(fēng)安全，有效，二者聯(lián)合使用能明顯增加治療的效果，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。提示兒童白癜風(fēng)采用綜合治療收到更好的效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]楊慧蘭，李翠華，李雪梅，等.白癜風(fēng)的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2006，15 （1）：93-96.

[2]李強(qiáng)，高天文，李春英，等.498例兒童白癜風(fēng)臨床分析[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22（24）： 2300-2302.

[3]Zhang XY， He YL，Dong J，et al. Clinical efficacy of a 308 nm excimer laser in the treatment of vitiligo[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed，2010，26（3）：138-142.

[4]Hui Lan Y，Xiao Yan H，Jian Yong F，et al. Combination of 308-nm excimer laser with topical pimecrolimus for the treatment of childhood vitiligo[J].Pediatr Dermatol，2009， 26（3）：354-356.

[5]Al-Otaibi SR， Zadeh VB，Al-Abdulrazzaq AH， et al. Using a 308-nm excimer laser to treat vitiligo in Asians[J]. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat，2009，18（1）：13-19.

[6]Wang HW，Zuo YG，Jin HZ，et al. Efficacy and safety of 308 nm excimer laser for vitiligo[J]. Zhongguo Yixue Kexueyuan Xuebao，2009，31（1）：34-36.

[7]Mandelin JM，Remitz A，Virtanen HM，et al. A 10-year open follow-up of eczema and respiratory symptoms in patients with atopic dermatitis treated with topical tacrolimus for the first 4 years[J]. J Dermatolog Treat，2010，21（3）：167-170.

[8]Schmid-Grendelmeier P，Ballmer-Weber BK.Atopic dermatitis - current insights into path physiology and management[J]. Ther Umsch，2010，67（4）：175-185.

[9]Mandelin J， Remitz A， Virtanen H， et al.One-year treatment with 0.1% tacrolimus ointment versus a corticosteroid regimen in adults with moderate to severe atopic dermatitis： A randomized， double-blind， comparative trial[J].Acta Derm Venereol，2010，90（2）：170-174.

[10]Kirsner RS，Heffernan MP，Antaya R.Safety and efficacy of tacrolimus ointment versus pimecrolimus cream in the treatment of patients with atopic dermatitis previously treated with corticosteroids[J]. Acta Derm Venereol，2010，90（1）：58-64

[11]Forschner T，Buchholtz S，Stockfleth E.Current state of vitiligo therapy--evidence-based analysis of the literature[J].J Dtsch Dermatol Ges，2007，5（6）：467-475.

[12]Pahlajani N，Katz BJ，Lozano AM，et al.Comparison of the efficacy and safety of the 308 nm excimer laser for the treatment of localized psoriasis in adults and in children： a pilot study[J].Pediatr Dermatol，2005，22（2）：161-165.

[13]Ostovari N，Passeron T，Zakaria W，et al.Treatment of vitiligo by 308-nm excimer laser： an evaluation of variables affecting treatment response[J].Lasers Surg Med，2004，35：152-156.

[14]Kanwar AJ， Dogra S.Narrow-band UVB for the treatment of generalized vitiligo in children[J].Clin Exp Dermatol，2005，30：332-336.

[收稿日期]2012-05-16

編輯/張惠娟