白癜風易感基因單核苷酸多態性的關聯性研究現狀與展望

王筱雯等

白癜風是一種常見的色素脫失性皮膚病，發病率逐年升高[1]。臨床表現為皮膚白斑，常累及頭面部、手部等暴露部位。病理學上表現為表皮內黑素細胞的減少或缺失。其病因復雜，發病機制尚不明確，多種病因假說并存，主要包括遺傳學說、免疫學說、黑素細胞自毀學說、氧化應激損害學說等[1]。近年來，隨著對白癜風研究的不斷深入，學界對白癜風的認識也不斷提高，遺傳學發病機制成為學者們關注的焦點及研究熱點。越來越多的學者認為白癜風是一種多基因遺傳疾病，是由多條染色體上不連鎖的多位點隱性等位基因相互上位作用所致。大量的臨床觀察和流行病學調查已經證實白癜風具有明顯的家族聚集性，可能與遺傳因素密切相關。此外，越來越多的白癜風易感基因和侯選基因被發現，遺傳基因的變異或多態性可能造成黑素細胞功能先天性缺陷或對外界有害因素的抵御與自我修復能力不足，進而增加個體罹患白癜風的風險性[2-3]。本文就白癜風易感基因單核苷酸多態性的關聯性研究現狀與展望綜述如下。

1單核苷酸多態性概述

單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態性，包括單堿基的轉化、顛換、插入和缺失等[4]，其群體發生頻率大于1%。根據所在位置不同，SNP可分為編碼區SNP（coding SNP， cSNP）、內含子區SNP和調控區SNP（regulatory SNP，rSNP）。其中，cSNP根據是否改變編碼的氨基酸又可分為同義cSNP（synonymous cSNP）和非同義cSNP（non-synonymous cSNP）。不同類型SNP可以通過不同機制影響基因功能。非同義cSNP 可引發蛋白質氨基酸序列發生改變，通常是導致生物性狀改變的直接原因。同義cSNP 可通過改變mRNA的二級結構[5]、翻譯速度[6]，致使蛋白質的結構和功能發生變化。內含子區SNP 能夠改變剪接位點的活性，進而影響基因的功能[7]。調控區的rSNP 則可通過影響啟動子元件來調控基因的表達。作為繼限制性片段長度多態性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微衛星多態性（microsatellite polymorphism）后的第三代遺傳標記，SNP具有以下優點：①數量巨大，分布廣泛，是人類最常見的可遺傳變異；②具有高度穩定性，突變率極低；③部分SNP可能會影響基因的表達水平或產物蛋白質的結構和功能；④SNP只有兩種等位基因型（雙等位基因標記），易于基因分型及估算等位基因頻率，有助于實現SNP快速、自動化及規模化檢測。

上述遺傳學和生物學特性決定了SNP更適合應用于復雜性狀和復雜疾病的遺傳機制研究。此類研究主要有以下三個方面：①基于遺傳流行病學的關聯分析，研究SNP引起個體或群體疾病易感性、抵抗力、藥物反應性及其他遺傳表型的差異；②基于SNP影響基因表達的分子機制研究，分析SNP對基因轉錄、翻譯及翻譯后蛋白質折疊的影響；③在生化和細胞水平進行研究，通過分析酶活性、細胞信號通路等來闡釋SNP對基因功能的影響。

2白癜風易感基因SNP關聯性的研究

白癜風遺傳發病機制研究主要集中于白癜風易感基因SNP關聯性的分析和探討。現有研究主要選擇參與黑素細胞生物學過程且與白癜風病因學說相關的基因為候選基因，特別關注可能具有功能效應的SNP位點，如非同義cSNP或啟動子區rSNP，通過進行大規模白癜風遺傳易感性研究，獲得翔實證據，并在此基礎上結合白癜風氧化還原失衡、自身免疫應答等方面進行系統探討，以期更全面、綜合地研究白癜風發病機制。

2.1 氧化應激相關的分子流行病學研究：研究證實氧化應激相關基因的變異與白癜風易感性相關，可能通過氧化應激損傷，致使表皮黑素細胞發生壞死或凋亡的風險增高。研究顯示：①谷胱甘肽巰基轉移酶（Glutathione S-transferases，GSTs）是重要的抗氧化酶，能夠對抗氧化應激、保護細胞[8]。GSTs基因外顯子區SNP與白癜風易感性相關，GSTT1基因缺失型影響基因轉錄表達，可能導致抗氧化酶表達量下降或功能障礙，且與GSTM1基因存在聯合作用，兩段基因共同缺失的個體罹患白癜風風險顯著增高[9]；②過氧化氫酶（Catalase，CAT）是過氧化氫酶體的標志酶。研究證實白癜風患者存在CAT酶活性的降低及過氧化氫的大量蓄積[10-11]。CAT基因啟動子區-89 A>T與白癜風易感性顯著相關，攜帶CAT-89AA的個體血清CAT酶活性較高，其對機體的保護作用呈現劑量相關效應[12]；③ 環氧合酶-2（Cyclooxygenase2，COX2）是具有環氧合酶和過氧化物酶功能的雙重酶。此外，COX2能夠調控表皮角質形成細胞產生前列腺素E2 （Prostaglandin E2，PGE2）[13-14]，進而調節表皮黑素細胞增殖和黑素合成過程[15-16]。COX2啟動子區-1195A>G與白癜風易感性密切相關，G等位基因能夠通過降低COX2 mRNA水平，進而降低PGE2表達量，是白癜風的危險性因素[17]；④兒茶酚鄰位甲基轉移酶（Catechol-O-Methylt-ransferase，COMT）是降解兒茶酚胺的主要代謝酶。COMT基因啟動子區-158 G>A位點能夠增加尋常型白癜風的患病風險，這種影響在早發型白癜風、具有白癜風家族史以及女性患者中更為顯著[18]；⑤ 核因子E2相關因子2（Nuclear factor erythroid-2- related factor 2，Nrf2）是氧化應激相關的轉錄因子，Nrf2基因啟動子區-650C>A與白癜風易感性相關[19]。

2.2 自身免疫相關的分子流行病學研究：大量研究表明白癜風與自身免疫密切相關，異常自身免疫應答介導表皮黑素細胞破壞。研究發現多個免疫相關基因變異與白癜風遺傳易感性關系密切，主要包括：① 人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）多個SNP位點與白癜風相關，此外補體（Complement，C）分子C4的編碼基因C4B 異常及其HLA的關系可能是本病的危險因素[23]；② 抗原處理相關基因：TOLL樣受體家族（Toll like receptor，TLR）中TLR2和TLR4[34]以及抗原處理蛋白（Transporter associated with antigen processing，TAP）-1 基因多態性與白癜風存在關聯性[26]；③ 免疫活化相關基因：細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）基因[24]和編碼CD4的CD4*A4等位基因[28]及甘露（聚）糖結合凝集素（ Mannan-binding Lectin，MBL2）[30]可能在白癜風的遺傳病因學上起到一定作用；④ 免疫調節相關基因：自身免疫調節因子（autoimmune regulator，AIRE）[29]、白細胞介素（Interleukin，IL）-4（IL-4）[31]、IL-10[32]、IL-19[33] 白介素1 受體拮抗劑（Interleukin 1 receptor antagonist，IL1-RN）[24]等基因變異能夠增加個體罹患白癜風的風險性；⑤ 誘導型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）能夠催化受損機體生成一氧化氮，后者參與多種自身免疫性疾病的發病過程[20]。研究表明一氧化氮可能通過參與黑素細胞破壞和調節自身免疫在白癜風發病中發揮作用[21]。iNOS -954 G>C與白癜風有明顯的相關性，攜帶C等位基因的個體血清iNOS活性較高[22]。此外，血管緊張素轉化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）基因的I/D 多態性[25]以及X-盒結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）基因 4804 G>C位點與HLA-DRB1*07間的上位效應[27]與白癜風的發病具有明顯的相關性。

2.3 黑素細胞凋亡相關的分子流行病學研究：Fas蛋白及其配體FasLG是重要的細胞凋亡相關膜表面分子，參與細胞毒性T淋巴細胞的殺傷機制，介導淋巴細胞凋亡，其基因變異或功能異常能夠引發多種疾病的產生[35-38]。研究證實白癜風患者皮損、外周血單個核細胞上和循環中有Fas/FasL及sFas/sFasL的異常表達[39]。此外，白癜風自身免疫機制研究發現阻斷Fas與FasL結合及相互作用能夠在一定程度上抑制 CD4+T淋巴細胞介導的黑素細胞破壞[40]。我們前期工作發現FAS基因啟動子區-1377G>A可能通過改變該基因的轉錄活性，影響細胞免疫功能，導致黑素細胞損傷，進而增加白癜風罹患風險[41]。

2.4 黑素細胞相關基因的分子流行病學研究：芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）是一種胞漿轉錄因子，能夠結合于黑素細胞相關基因的啟動子區，通過調控其轉錄活性參與調節黑素細胞增殖分化及黑素合成過程[42-45]。AHR基因多態性或功能障礙，可能通過影響黑素細胞相關基因的轉錄表達，調控皮膚著色過程，進而增加個體對白癜風的易感性。前期研究證實，AHR基因啟動子區-129 C>T與白癜風易感性顯著相關，其中T等位基因具有保護作用，能夠降低個體罹患白癜風的風險性[46]。此外，酪氨酸酶基因（TYR）[47]、酪氨酸酶相關蛋白1基因（TRP1）[48-49]、雌激素受體基因（ESR1）[50]、黑素皮質素受體基因（MC1R）[51]及黑素細胞增殖基因（MYG）[52]等基因多態性與白癜風相關。

2.5 其他：研究發現一些與神經機制、黑素細胞粘附、細胞自噬、微環境等方面相關的基因多態性可能增加個體對白癜風易感性，如：細胞周期蛋白依賴性激酶基因（CDK5RAP1）、盤狀結構域受體1基因（DDR1）[53]、紫外線照射耐藥相關基因（UVRAG）[54]、干細胞因子基因（SCF）[55]、干細胞生長因子基因（SCGF）[55]和內皮素-1基因（EDN1）[56]等。

3討論

白癜風易感基因多態性的研究進行了十多年，在國內外多個研究課題組的努力下，此領域取得了顯著成果。目前，已經明確了白癜風與數十種易感基因或候選基因SNP位點的關系，也通過功能學研究進一步探討了部分基因多態性參與白癜風黑素細胞損傷的生物學機制，極大地促進了白癜風遺傳機制研究的發展，對于全面深入了解白癜風復雜的發病機制意義重大。在白癜風遺傳學機制取得長足進步的同時，我們更應該關注現有研究尚存在以下問題：①對于同一基因或同一SNP位點的關聯分析，結論有時大相徑庭，甚至相反。主要發生在不同種族人群的研究間，在同種族人群研究中也存在這種結論相悖的情況；②白癜風是復雜的多基因疾病，多個基因聯合作用構成遺傳背景，同時在環境因素的制約下參與黑素細胞損傷過程。現有研究多為單個基因多位點或單個位點與白癜風相關性的分析，缺乏多基因多態性的聯合分析。此外，如果對每一個SNP都進行獨立研究，那么對幾百萬SNP的研究就會導致成千上萬次的假關聯，結果會掩蓋真實的關聯性；③基于遺傳流行病學的關聯分析方法，有助于建立序列變異與白癜風罹患風險之間的關系，且為基因在整體水平的功能研究提供重要線索，但部分研究未深入開展相關基因的功能學檢測，難以在生物化學方面和細胞水平闡明基因參與白癜風的生物學機制；④部分研究涉及到基因多態性的功能學研究，主要集中于對非同義cSNP和啟動子區rSNP的生物學機制研究。目前，對于rSNP的功能學研究僅局限在其對啟動子區轉錄活性影響的檢測，而未能深入了解并明確rSNP的具體分子調控機制。此外，對于內含子SNP及同義cSNP的功能學研究甚少，且缺乏較為有效、可靠的研究手段，無法在基因轉錄水平、轉錄后水平、翻譯水平、翻譯后蛋白折疊及蛋白的細胞定位水平全面分析SNP對基因功能的影響；⑤通過SNP功能學研究得到的結論在一定程度上反映了SNP對基因功能影響的機制，但對于SNP是否參與白癜風發病、如何參與以及作用重要程度等機理的解釋還不夠深刻。

綜合分析目前研究現狀，可為今后研究提出以下建議：①增加樣本量，提高樣本均質性和代表性，有益于客觀反映實際情況。選擇人群起源相同且各項性狀特征對應良好的患者和對照入組，以排除非處理因素的干擾，真實反映SNP與疾病的關聯效應；②在單基因多態性與白癜風關聯研究的基礎上，加強多基因聯合分析；③應用致病等位基因與其周圍SNP的連鎖不平衡性提高關聯分析的效果。與疾病相關聯的陽性標記未必可確定其周圍的致病序列，且采用任何一個或少數標記得到的陰性關聯分析結果并不能排除其周圍序列對疾病的風險，針對上述情況可應用一系列隨機SNP掃描標記周圍的DNA序列以期發現能指示起病效應的關聯信號；④從多水平、多角度加強白癜風易感基因和候選基因SNP位點的功能學研究，將微觀研究與宏觀研究有機結合，有助于闡明白癜風的發病機制，也為研發高效且特異性強的治療手段提供新思路。

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[收稿日期]2012-06-04[修回日期]2012-08-01

編輯/李陽利