阿司匹林聯合低分子肝素治療30例習慣性流產合并抗磷脂綜合征的臨床觀察

周曉

[摘要] 目的 分析阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產的療效。 方法 將91例不明原因習慣性流產患者隨機分為阿司匹林組（單藥治療組）、低分子肝素聯合阿司匹林組（聯合治療組）和安慰劑組（對照組），用藥時間從宮內妊娠確診開始直至臨產或者發生流產、早產，比較組間的活產率、流產率、產科并發癥以及母嬰不良結局發生率。 結果 單藥治療組、聯合治療組及對照組活產率、流產率、分娩孕周、瘀斑組間比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。聯合治療組優于其他兩組。 結論 阿司匹林聯合低分子肝素治療能有效改善抗磷脂綜合征習慣性流產患者的妊娠結局。

[關鍵詞] 阿司匹林；低分子肝素；抗磷脂綜合征；習慣性流產

[中圖分類號] R714.21[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）16-0060-03

The effect of aspirin combined with low molecular weight heparin in treatment of 30 patients withhabitual abortion and anti-phospholipid syndrome

ZHOU Xiao

Department of Gynecology, Zhejiang Province Zhoushan City MCH, Zhoushan 316004, China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of aspirin and aspirin combined with low molecular weight heparin in treatment of habitual abortion. MethodsAll of 91 patients with unexplained habitual abortion were randomly divided into aspirin group (single drug group) and aspirin combined with low molecular weight heparin group (combine drug group) and placebo group (control group). Medication time was pregnancy to parturient or abortion orpremature delivery. The rate of live birth and the rate of abortion and obstetric complication and the rate of adverse outcome with maternal and child. Results The rate of live birth and the rate of abortion and the gestational weeks ofdelivery and petechia were all significant among single drug group and combine drug group and control group (P ＜ 0.05). Conclusion Aspirin combined with low molecular weight heparin can improve the pregnancy outcome of the patients with habitual abortion and anti-phospholipid syndrome.

[Key words] Aspirin; Low molecular weight heparin; Anti-phospholipid syndrome; Habitual abortion

習慣性流產（habitual abortion），又稱反復自然流產（recurrent spontaneous abortion），屬不孕癥范圍，是許多影響妊娠疾病的共同結局，其發病率為總妊娠的1%[1]。習慣性流產的常見原因有胚胎染色體異常、免疫異常、感染等，但也有很大部分患者流產的原因不明[2]。抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome，APS）是指抗磷脂抗體臨床征象的總稱。國內外對習慣性流產合并抗磷脂綜合征的治療，多以低分子肝素和阿司匹林為常用的治療藥物，但是既往文獻報道對其有效性的評價不一[3-5]。本文擬采用隨機對照研究，分析低分子肝素和阿司匹林聯合治療習慣性流產合并抗磷脂綜合征的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2007年1月～2011年6月間于本院婦產科就診的習慣性流產合并抗磷脂綜合征患者。按照隨機分組的原則，分為聯合組、單藥組和對照組三組。納入標準：①既往流產≥3次（生化妊娠不計入流產次數），配偶雙方核型正常，產婦經超聲診斷排除子宮器質性病變；②年齡≥18歲；（3）明確合并抗磷脂綜合征。排除標準：①既往有動脈或靜脈栓塞史；②有糖尿病或甲狀腺功能異常等內分泌疾病。

1.2 給藥方法

①給藥時間：從正常妊娠確診開始用藥，至分娩或者妊娠中止。②給藥途徑及劑量：聯合組給予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，每日1次；加低分子肝素（0.3 mL：3075AXaIU）皮下注射，每日1次；單藥組阿司匹林腸溶片100 mg、口服、每日1次；對照組安慰劑，口服，每日1次。所有妊娠婦女均在早孕期間給予口服葉酸片（400 μg，1次/d）預防神經管缺陷。

1.3 觀察指標

①主要觀察指標：妊娠率、活產率、絕對活產率3項指標。②次要觀察指標：分娩出血量、分娩孕周、子癇前期、HELLP綜合征/胎盤早剝、流產、流產孕周、死胎（20周以后），以及孕婦胃腸道反應、血小板減少、瘀斑和新生兒畸形的發生率等11項指標。③孕期常規進行各項產前檢查，在每次產前檢查時進行產前檢查的同時觀察上述各項指標。新生兒分娩后由新生兒醫生及產科醫生共同評估和記錄新生兒畸形的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0軟件進行數據的錄入、統計與分析。三組妊娠率、活產率、絕對活產率、流產率、死胎、新生兒畸形、子癇前期發生率、HELLP/胎盤早剝、瘀斑以及胃腸道反應發生率的比較應用卡方檢驗，三組流產孕周、分娩孕周、分娩出血量的比較用One-way ANOVA計算，組內比較用SNK法；P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2007年1月～2011年6月間不明原因習慣性流產患者91例，其中聯合組31例，年齡（35±4.23）歲，既往流產次數（3.28±0.76）次；單藥組30例，年齡（34±4.68）歲，既往流產次數（3.29±1.23）次；對照組30例，年齡（34±4.79）歲，既往流產次數（2.92±1.08）次。各組在年齡、高齡產婦人數、既往流產次數以及入組時妊娠人數比較，差異均無統計學意義。

2.2 各組主要研究指標比較

三組研究對象中共47人妊娠，22例活產。單藥治療組、聯合治療組及對照組的妊娠率比較，差異無統計學意義（P = 0.074）；活產率、絕對活產率比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。見表1。

2.3 各組次要研究指標（計數資料）比較

流產率、瘀斑發生率三組比較有統計學意義（P ＜ 0.05），子癇前期、血小板減少、胃腸道反應的發生率三組比較無統計學意義（P ＞ 0.05）。見表2。

2.4 各組次要研究指標（計量資料）比較

三組分娩孕周比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；流產孕周、分娩出血量比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。應用LSD法對分娩孕周進行組內兩兩比較，聯合治療組優于單藥治療組、對照組，差異有統計學意義（P = 0.000）； 見表3、4。

3 討論

3.1 有效性分析

本研究發現低分子肝素和阿司匹林均能有效增加習慣性流產合并抗磷脂綜合征產婦的活產率，有效降低其流產率，延長妊娠孕周。聯合組優于單藥組和對照組，單藥組優于對照組。分析原因，絨毛微血管栓塞是抗磷脂綜合征習慣性流產的主要原因[6，7]。阿司匹林在治療該類習慣性流產上其機制主要是通過改善局部血循環，抑制血小板活性，預防微血栓形成[8]。阿司匹林為乙酰水楊酸類藥，主要是在前列腺素合成過程中作用于第一個合成酶——環氧化酶，通過脂肪酸環氧化酶達到不可逆乙酰化而使環氧化酶失活，從而抑制PGI2和TXA2的合成。但如果單用阿司匹林雖然能有效阻止抗磷脂綜合征孕婦的血栓形成，而能提高活產率、減低流產；但并不能有效抑制抗磷脂抗體的生成。因此，單用阿司匹林時，在提高此類孕婦的活產率和降低流產率的效果上有一定的局限性。

低分子肝素鈣是普通肝素通過化學分解或酶催化裂解等方法制成的分子量較小（分子量4 000~6 500D）的肝素片段。低分子肝素鈣具有抗凝、抗炎、抑制補體活性，影響滋養細胞發育能力及侵襲力等作用[9]。低分子肝素鈣在治療習慣性流產合并抗磷脂綜合征時，不僅能有效抑制抗心磷脂抗體（ACA）的產生，還能改善胚胎的血液循環、阻止血栓的形成。Girardi等[10]在小鼠模型中發現激活補體是抗磷脂抗體導致習慣性流產的重要作用機制之一，應用抗凝類藥物能有效抑制補體的激活，從而減少或避免APA誘導的流產。因此，在治療習慣性流產合并抗磷脂綜合征時，低分子肝素鈣與阿司匹林相比較，不僅能有效治療和預防血栓的形成，還能有效抑制抗磷脂抗體的產生。本組應用阿司匹林聯合低分子肝素鈣治療習慣性流產合并抗磷脂綜合征，不僅通過有效抗凝提高了活產率，還通過有效抑制抗磷脂抗體的活性，進一步提高了活產率、降低了流產率。

3.2 安全性分析

為了比較各組治療的安全性，本研究比較了各組在治療前后瘀斑、胃腸道反應、血小板減少、子癇、死胎、新生兒畸形的發生率，結果顯示，單藥治療組、聯合治療組并不會顯著增加患者血小板減少、胃腸道反應等的發生率，說明在本研究中并未發現無論是阿司匹林單藥治療，還是聯合低分子肝素治療會增加習慣性流產患者妊娠期間以上不良反應的發生率，肝素和阿司匹林在孕婦中的應用具有一定的安全性。肝素、阿司匹林均不易通過胎盤屏障，理論上孕婦應用對胎兒影響不大。不過也有學者研究發現長時間應用肝素，可引起骨質疏松、皮疹、藥熱等過敏反應以及皮下針眼出血等出血傾向、血小板減少、胎兒生長受限等不良反應[11]，因此，肝素、阿司匹林單藥或者聯合用藥的臨床應用尚需更多的研究加以證實。

綜上所述，低分子肝素、阿司匹林能有效改善習慣性流產合并抗磷脂綜合征孕婦的妊娠結局，且未發現明顯藥物不良反應。但筆者認為，目前阿司匹林、低分子肝素以及聯合用藥在孕婦臨床應用的安全性研究結果報道不一，臨床醫生在應用阿司匹林和低分子肝素治療習慣性流產時仍應結合實際情況，權衡利弊、謹慎使用。

[參考文獻]

[1]Rai R，Regan L. Recurrent miscarriage[J]. Lancet，2006，368：601-611.

[2]ESHRE Capri Workshop Group. Genetic aspects of female reproduction[J].Hum Reprod Update，2008，14：293-307.

[3]Tulppala M，Marttunen M，S■derstrom-Anttila V，et al.Low-dose aspirin in prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscarriage： effect on prostacyclin and thromboxane A2 production[J]. Hum Reprod 1997，12：1567-1572.

[4]Dolitzky M，Inbal A，Segal Y，et al. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages[J]. Fertil Steril，2006，86：362-366.

[5]Kaandorp S，Di Nisio M，Goddijn M，et al. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome[J]. Coch- rane Database Syst Rev，2009，1：CD004734.

[6]Infante-Rivard C，David M，Gauthier R，et al. Lupus anticoagulants， anti-cardiolipin antibodies， and fetal loss：a case-control study[J]. N Engl J Med，1991，325：1063，1066.

[7]Lockshin MD. Pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome[J].Thromb Haemost，1999，82：641-648.

[8]郭永，馬麗，鄧艷艷. 小劑量阿司匹林在治療習慣性流產中的作用[J]. 中國醫療前沿，2008，3（13）：104-105.

[9]劉宗花，王謝桐. 低分子肝素治療自身免疫型復發性流產的作用機制及安全性[J].山東醫藥，2007，47（20）：114-115.

[10]Girardi G， Redecha P， Salmon J， et al. A potential mechanism for therapeutics efficacy ofheparin in antiphospholipid antibodies induced pregnancy loss inhibition of complement[J]. Nat Med，2004，10（5）：1222-1226.

[11]陳宏霞，曹伍蘭. 小劑量低分子肝素在高凝狀態復發性[J]. 中國實用婦科與產科雜志，2009，25（9）：703-704.

（收稿日期：2012-01-12）