顱頜面骨纖維異常增殖癥的研究進展

邱爽　歸來

骨纖維異常增殖癥（Fibrous dysplasia， FD），又稱纖維結構不良，是一種良性的骨組織病變，其特點是正常的骨組織被纖維-骨結締組織所取代，組織學上表現出不同程度的骨組織變性[1]。它是一種發生在骨間質中纖維組織逐漸擴張，取代正常骨組織的原發性發育性疾病[2]。1938年，Lichtenstein[3]首次以fibrous dysplasia命名并描述該疾病。1937年，Albright等[4]以播散性纖維性骨炎（osteitis fibrosa disseminate）描述了一種發生于青春期性早熟女性的與該疾病組織病理學相同，伴有皮膚色素沉著的疾病，即Mc-Cune Albright綜合征（MAS），該病的發病率有學者報道為1：30000[5]。Danon等[6]報道一個家庭中三代6人出現骨纖維異常增殖癥，并認為該病為常染色體顯性遺傳。周楊等[7]報道了1例家族性FD，3代22人中，共有9人發生FD，總發病率達41%，符合單基因遺傳。該病分別占骨腫瘤的2.5%和非惡性骨腫瘤的7%[8]。也有學者統計，FDB較常見，在良性骨腫瘤和腫瘤樣病變中占8.8%，是最常見的腫瘤樣病變，占48.2%[9]。

1 病因學與發病機制

目前該疾病的病因尚不明確。有以下幾種學說：

1.1基因突變：多數學者認為，FD是由編碼激動型鳥嘌呤核苷酸結合蛋白的α亞單位（stimulatory G protein -αsubunit， Gs-α）的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白-α激動型多肽1基因（guannie nucleotide-binding protein alpha-stimulating activity polypeptide 1 gene，GNAS-1）發生錯義突變所致[10]。GNAS-1基因突變并非存在于所有體細胞中，而是在合子后突變呈體細胞鑲嵌分布在人體組織中，存在突變的組織便會出現相應癥狀[11]。GNAS-1基因突變發生于胚胎期，其發生的時段、突變時細胞團的大小、位置決定FD病變的范圍和程度[12]。GNAS-1基因突變使得Gs-α-cAMP信號傳導途徑處于激活狀態，受累細胞的cAMP產量過剩。在骨組織內，cAMP高濃度導致成骨細胞的增殖和異常分化，骨內大量梭形細胞，而不能形成成熟的骨[13]。此GNAS-1基因在Mc-Cune Albright綜合征中則導致：①從骨髓腔來的骨祖細胞大量增殖和分化不良；②黑素細胞大量增殖，MAS患者皮膚中的色素沉著；③內分泌細胞分泌失調，可導致女性性早熟、垂體腺瘤和甲狀腺功能亢進等[14]。Ooms等[15]研究發現G蛋白亞單位1（G protein -αsubunit 1，gpα1）主要作用是抑制MAS缺陷基因，當該基因發生突變后，MAS缺陷基因得以表達，導致GIP水解酶的活性一直保持較高的水平。他認為FD或MAS的異常基因的表達可能是通過多種途徑來實現的。

1.2 白細胞介素（interleukine，IL-6）的作用：IL-6能夠抑制骨形成并刺激破骨細胞的活性。Riminucci等[16]發現FD的病變組織中IL-6的表達升高，致破骨細胞的數量增加。破骨細胞的增殖并不只局限于病變組織的骨表面，而且還擴展到纖維組織。破骨細胞內IL-6 mRNA的表達高于正常，提示FD的發生可能與IL-6對破骨細胞的刺激相關。

1.3其他基因與細胞因子的作用：在FD病變組織中，c-fos原癌基因表達增加。C-fos原癌基因產物是激活蛋白1（activator protein，AP-1）的重要組成部分，與AP-1的遞質形成有關，c-fos原癌基因表達增加而使IL-6合成增加。C-fos原癌基因產物還可促進FD病變的成纖維細胞的增殖。C-fos原癌基因啟動子區域也含有cAMP反應元件，cAMP升高可通過活化相應的轉錄因子而使其表達增加。cAMP升高還可通過同樣的信號途徑改變原癌基因c-jus和IL-11基因的表達而在FD發病中產生作用[17]。

1.4骨發育異常：在FD病變組織中，纖維樣細胞與成骨細胞移行，且具有成骨作用，與骨膜關系密切；堿性磷酸酶染色陽性，符合骨祖細胞的特點，提示FD的發病機制可能與成骨障礙有關，即骨祖細胞向成骨細胞轉化存在著障礙[18]。

1.5其他學說：局部外傷學說[19]、染色體結構數目改變學說[20]、干細胞疾病學說[21]等。

2分類

骨纖維異常增殖癥（FD）可分為單骨型 （monostotic type），多骨型（polyostotic type）。單骨型的患病率較多骨型高6倍[22]。多骨型可分為三類：①顱面部骨纖維異常增殖癥（Craniofacial FD）：僅累及顱面部，包括上、下頜骨；②Lichtenstein-Jaffe型：累及多骨，有時伴有咖啡牛奶樣皮膚色素沉著，不伴有內分泌紊亂；③Mc-Cune Albright綜合征（MAS）：以三聯征為其特點：累及多骨（多為單側）、咖啡牛奶樣皮膚色素沉著以及各種內分泌紊亂（多為女性性早熟）[23-24]。也有學者未將顱面部骨纖維異常增殖癥單獨分類的[25]。所有罹患骨纖維異常增殖的患者中有50%～100%的累及顱面部，尤其是對于廣泛受累的多骨型中，顱面部受累的發生率是100%。且最易發生的部位依次為：上頜骨、下頜骨、額骨、蝶骨、篩骨、頂骨、顳骨、枕骨[26]。上頜骨的發病率是下頜骨的2倍，以單側多見[23]。上頜骨病變通常會累及鄰近骨，如顴骨、蝶骨、鼻骨和額骨，故也有學者傾向于將累及相鄰多骨的情況視為“單病灶型（monofocal）”[27-28]。

3臨床表現

顱頜面骨纖維異常增殖癥從嬰幼兒[29]至老年人[30-31]均有報道。男女均會罹患，女性比例更高。常在青少年時期發病，60%發生于20歲以前。病程發展一般較緩慢，大多數患者在青春期后可停止發展，但也可終身緩慢進行。也有病例在青春期前、中、后均迅速發展，引起嚴重的畸形與功能障礙。其臨床癥狀與骨病損的大小、部位及進展有關。部分病例可無任何癥狀、體征，僅通過體檢偶然發現，部分患者病區有疼痛感。常見病變骨局部膨隆、增大，導致面部不對稱、咬合平面傾斜、牙齒移位或缺失[32]，甚至出現巨顱和“獅面”[33]。27%的單骨型患者及50%的多骨型患者會累及顱骨[34]。對于累及額骨、眼眶、蝶骨、顱底等的病變，則可引起視神經壓迫、視力受損、眼球突出、眼眶移位、復視、視野缺損、顱內壓升高、顱神經受損的相應癥狀和體征等[35]。侵犯神經的并發癥包括三叉神經損傷、聽力缺失、癲癇、嗅覺減退等[36-37]。鼻腔、上頜竇、神經孔可因病變累及而狹窄，但極少完全閉塞[32]。內分泌異常者可見性早熟、甲狀腺功能亢進、垂體瘤、腎上腺皮質激素增多癥等[23]。

4影像學表現

4.1 X線：典型的X線平片表現為“毛玻璃（ground glass）”樣，這是由于病灶區域內混雜了纖維和骨質的成分，其放射線密度與其內的各種成分比例相關[38]。本病分為三型：①變形性骨炎型（pagetoid）：常為多骨型病變表現，其特點是顱骨增厚，顱骨外板和頂骨呈單側泡狀膨大，骨內板向板障和顱腔膨入，增厚的顱骨中常見局限和彌漫的射線透明區和濃密區并存。顱骨擴大和硬化，可從額骨擴大到枕骨。面部受累可導致眶和鼻腔狹窄及鼻竇腔消失，此型約占56%；②硬化型（sclerotic）：此型多見上頷肥厚，可致牙齒排列不整，鼻腔、鼻竇受壓變小。上頜骨受累多于下頜骨，且多為單骨型，損害呈硬化或毛玻璃樣外觀。相反，下頜骨損害多見于多骨型，表現為孤立的骨壁光滑且可透過射線，此型約占23%；③囊型（cystic）：顱骨呈孤立或多發的環形或玫瑰花形缺損，缺損從菲薄的硬化緣開始，其直徑可達數厘米。孤立的損害有似嗜酸性肉芽腫，約占21%[28，39]。偶有數種X線類型出現于同一個體上。

4.2 CT：CT不但能更準確、清楚顯示病變的位置、范圍及大小，而且它的密度分辨率高于X線平片，不僅對病變內的囊性破壞、鈣化和骨化的顯示較敏感，還可顯示由于骨皮質破壞伴有的軟組織腫脹。與X線表現類似：①毛玻璃樣改變也是骨纖維異常增殖癥特征性典型的CT表現。由于病變的發展階段不同，病灶內所含纖維組織、骨樣組織的比例也不同，CT表現亦有所不同。病變早期邊界可能相對較清楚，病變侵及范圍廣，尤其是病變晚期，缺乏清晰邊界。CT主要表現為一片廣泛的磨砂玻璃狀或霧狀密度增高影；②囊狀透亮改變，病變中有含液體囊腔形成，并有間隔，病理上以纖維組織為主，可見骨樣組織及不成熟的纖維骨小梁；③絲瓜瓤狀改變，病變區以粗大成熟骨小梁為主，間以少量纖維組織；④象牙骨質改變，如象牙骨質樣密度增高，病理上主要以密集、相互集結的成熟骨小梁為主，有少量纖維組織；混合性密度增高，上述病灶相互混雜或交替存在。

4.3 MRI： FD在T1WI多為均勻低信號，如果壞死組織出血則為高信號。其T2WI信號是可變的，如T2WI呈低信號說明有大量骨小梁形成；如病灶壞死液化則T1WI為低信號、T2WI為高信號；病灶內的鈣化骨化以及硬化性反應骨在T1WI、T2WI上均為低信號，增強亦無強化。如T2WI呈高信號，其內有散在的成骨細胞，表明病變的代謝活躍；增強掃描病灶有不同程度強化，表明在病灶中心有大量的小血管且周邊有大量的血竇[40-41]。

4.4 核素掃描： 放射性核素全身顯像對于多骨性骨纖的檢出有特殊價值，其主要表現為與受累骨骼直徑一致的異常濃聚影， 雖缺乏特異性，但能發現大多數無癥狀病灶。

5組織病理學變化

肉眼觀：大多為黃白色、蒼黃色，較正常骨組織軟，切割時為沙礫感、彈性感。鏡下觀：組織類型分為4型：①中國字型“Chinese character”：最常見，骨小梁纖細而不連接，有時彎曲，分隔骨小梁的纖維組織在病灶表面疏松而在內部密集。最顯著的特點是在骨小梁外有大量Sharpey纖維；②變形性骨炎樣“pagetoid”：骨小梁密集而硬化，而且有Paget病樣的粘合線，骨小梁在纖維組織表面形成不間斷的網狀；③小骨型：骨小梁不連續且小，有豐富的透明纖維基質；④平行骨型：又稱高細胞密度型“hypercelluar”， 光鏡下可見大量的骨小梁呈不連續狀、非常顯著的平行圖案排列[42-43]。

6診斷與鑒別診斷

根據患者的一般情況、病史和臨床表現以及影像學檢查，顱頜面部FD通常不難診斷[23]，必要時可進行穿刺活檢[33]。但是仍然要注意與相似疾病鑒別，最易與以下兩種疾病混淆：

6.1骨化纖維瘤（ossifying fibroma，OF）：近年已明確該病與骨纖維異常增殖癥是兩個完全不同的疾病。OF是屬于骨組織起源的良性腫瘤，而FD為骨間質發育異常引起的骨增生病變[44]。骨化纖維瘤多見于頜骨，其次為脛骨和顱骨。OF牙移位明顯，可見牙根吸收，但牙周韌帶間隙清楚可見[31]。OF與FD最重要的區別是OF的邊界清楚和/或有包膜，而FD病變組織與周圍骨相融合，沒有確切邊界。Idowu等[45]認為分子生物學檢測GNAS1突變是診斷FDB的重要方法，必要時可以此鑒別。OF一旦確診，即應行完整腫瘤切除，其復發率很低，但若施行刮除術，其復發率可達28%[46]。

6.2 骨纖維結構不良（osteofibrous dysplasia，OFD）：OFD最易誤診為骨纖維結構不良，以往國內外不少學者認為骨纖維異常增殖癥和骨纖維結構不良是一種疾病或者是一種疾病的不同階段，現已經明確了它們是兩種獨立的疾病。鑒別如下：①FD可發于任何年齡，而OFD多見于青少年；②FD可發生于全身任何部位的骨組織，而OFD主要發生于脛骨，少數可發生于腓骨，其他部位較少見。故對于顱頜面骨纖維異常增殖癥其相對而言更易鑒別。

7治療

7.1 外科治療：顱頜面骨纖維異常增殖癥主要以手術治療為主。關于手術治療的方式和時機目前爭議較大，有學者偏向于盡量保守治療[33，47]，也有建議盡量行根治術[27，48]。治療方法和時機的選擇應綜合考慮患者的年齡、病變生長的速度、病變程度、病變位置、外觀異常以及功能喪失程度。目前通常有三種基本處置策略：①隨訪觀察：對無癥狀、幾乎沒有體征，僅通過影像學檢查無意中發現的小病灶，排除了其他疾病、確診為FD后，僅臨床觀察就已足夠，可每半年定期影像學復查。對于新發病例可以行骨掃描檢查排除多骨性病變，確認多骨性病變后，注意內分泌與代謝情況，如果出現問題及早治療[14]；②保守手術：行部分切除、刮除、打磨及局部形態的矯正，以達到最大限度保留生理功能和美學效果；③擴大手術或根治性手術切除術及重建術：其目的是盡量徹底清除病灶，防止復發但有導致功能障礙與美容缺陷之弊。重建方法包括：自體骨（包括髂骨、肋骨、顱骨內板或外板、下頜骨外板，以及游離或帶蒂皮瓣或骨瓣）的移植[28，49]以及人工生物材料如羥基磷灰石、高密度多孔聚乙烯、鈦網、個性化鈦合金修復體[49]等。也有學者根治性切除后，將病變骨經高溫滅菌處理后回植到原部位，以避免供區采骨的并發癥，最終該部位被正常骨替代，保留了原先的解剖形態[38，47]。

目前，外科手術導航系統也被運用于顱頜面骨纖維異常增殖癥的手術中，通過計算機術前的設計、術中指導準確操作，將為患者提供更為精確的骨切除、面部對稱性的恢復，避免損傷周圍組織提供了保障[50]。幾種特殊情況下的手術指征：①視神經管部位的FD：有學者認為當影像學上一發現視神經管受累，視力受損會快速進展，應及早行預防性的視神經管減壓術[51]。另有學者認為，即使有視神經管的限制，但仍有95%的患者視力沒有任何受損的表現，應考慮到手術本身的風險，而最好暫且觀察病情發展[52]；②眼眶部的FD：若累及眼眶，擠壓眼球，造成眼球的偏斜、復視、聚焦、協調的障礙等情況，應立即手術[12]；③枕骨大孔部位的FD：有危及生命的可能，必須及時手術[29]；④上下頜骨：牙槽骨部位的FD：部分學者偏向于盡量保守治療，以保留牙齒和咀嚼功能[33，47]。為矯正咬合關系，改善頜骨的骨量和牙量平衡，必要時應行正頜手術[53]。

7.2 內科治療：內科治療在一定程度上能對該疾病的癥狀緩解，對疾病的進程起到一定控制，起到輔助治療的作用；①帕米磷酸二鈉（Pamidronate）：破骨細胞抑制劑，可使成熟的破骨細胞失活、脫噬作用增強，它能減輕骨性疼痛，減少骨質吸收，改善病變溶骨區域的骨密度，用藥后18個月觀察到溶骨區域有新生骨質充填，骨皮質增厚，并在一定程度上抑制病變向周圍區域的擴展[54-56]；②降鈣素（Calcitonin）：尚未得到普遍支持，有學者報道其效果良好[57]，也有學者報道療效不佳[58-59]；③維生素D與鈣劑：有學者建議補充維生素D與鈣劑，認為能輔助骨鈣化[29]。

8預后

FD的惡變率較低，對于單骨型大約是0.5%，Mc-Cune Albright綜合征大約是4%[60-61]。FD發生肉瘤變的并不常見[14，62]，最常見的是骨肉瘤，其次是纖維肉瘤和軟骨肉瘤。惡性轉變多發生于30～40歲患者，且其中有28%的患者是接受過放療后發生的[29]，放療將會增加FD的惡變率[63]，患者禁忌行放療[64-65]。本病的復發率在 10%～30%，復發與手術切除范圍及手術年齡有關，手術年齡愈小復發率愈高，切除范圍愈廣泛復發率愈低[2，66]。

9展望

隨著對顱頜面骨纖維異常增殖癥更加深入的研究，以及新技術在該領域的應用，我們對該疾病的病因、發病機制的認識也將更深入，對該疾病的治療也將取得長足的發展。

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[收稿日期]2012-05-15[修回日期]2012-07-12

編輯/李陽利