抗氧化應(yīng)激中藥在白癜風(fēng)治療中的潛在應(yīng)用

劉邦民等

白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性皮膚病，臨床上以表皮黑素細胞破壞缺失而出現(xiàn)色素脫失斑為主要特征，病理上主要表現(xiàn)為表皮基底層黑素細胞減少或消失。引起黑素細胞破壞的機制目前仍不完全清楚，主要有遺傳學(xué)說、自身免疫學(xué)說、神經(jīng)化學(xué)因子學(xué)說、黑素細胞自毀學(xué)說等。隨著研究的深入，大量證據(jù)顯示氧化應(yīng)激與白癜風(fēng)發(fā)病關(guān)系密切，機體氧化-抗氧化平衡失調(diào)，導(dǎo)致局部微環(huán)境中活性自由基大量聚集，引起氧化應(yīng)激，造成細胞損傷，是引起白癜風(fēng)發(fā)病的一個重要因素。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，治療手段增多，治療有效率不斷提高，但仍然不能達到令人滿意的效果，隨著對白癜風(fēng)機制研究的深入，抗氧化應(yīng)激中藥在白癜風(fēng)治療中顯示了巨大潛力。

1氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指能導(dǎo)致化學(xué)或代謝來源的活性氧簇（ROS）產(chǎn)生的一種細胞內(nèi)或細胞外的狀態(tài)。生理情況下，機體內(nèi)ROS的產(chǎn)生和清除系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)。由于種種原因，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多或/和機體清除ROS能力的下降，機體就會出現(xiàn)氧化應(yīng)激。當(dāng)機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，體內(nèi)組織細胞ROS量相對升高，超過機體的清除能力，可導(dǎo)致機體組織脂質(zhì)過氧化水平升高，引起DNA氧化損傷和蛋白質(zhì)的表達異常，對機體造成損害。

ROS是一類氧的單電子還原產(chǎn)物，化學(xué)性質(zhì)活潑，包括單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（O2·-）、羥自由基（OH·）、過氧化氫(H2O2)、過氧亞硝酸鹽陰離子（OONOˉ）及一氧化氮（NO）等[1]。1971年Loschen等首次證明線粒體呼吸鏈產(chǎn)生氧自由基。線粒體是ROS產(chǎn)生的重要器官，呼吸鏈電子漏是ROS產(chǎn)生的主要來源，它產(chǎn)生的ROS占生物體產(chǎn)生ROS的90%以上。生理狀態(tài)下，機體攝入的90%的氧是在線粒體內(nèi)進行氧化磷酸化，大約有1%～2%的氧從線粒體呼吸鏈逸出形成ROS。同時，線粒體也是ROS攻擊的主要對象，ROS使線粒體功能出現(xiàn)障礙時，線粒體電子傳遞鏈系統(tǒng)受到抑制，電子泄漏增多，細胞產(chǎn)生的ROS增多，進一步導(dǎo)致氧化-抗氧化不平衡的惡性循環(huán)[2]。在生物體內(nèi)ROS不斷通過非酶促反應(yīng)與酶促反應(yīng)產(chǎn)生，但在抗氧化酶及外源性和內(nèi)源性的抗氧化劑的協(xié)同作用下不斷地被清除。生理狀況下，ROS可維持在有利無害的極低水平，履行其生理功能。例如參與生物氧化還原過程的電子傳遞；調(diào)解花生四烯酸代謝，刺激吞噬細胞和中性粒細胞的吞噬殺菌能力和免疫活性、清除病原微生物；參與細胞內(nèi)外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；通過多種機制殺傷腫瘤細胞；有助于清除有毒化合物。因此，機體需要通過自由基生成與清除的平衡，來維持其生理濃度。當(dāng)ROS產(chǎn)生增多或清除能力減弱時，ROS導(dǎo)致細胞蛋白質(zhì)變性、改變細胞凋亡途徑、損傷細胞核和線粒體DNA，并且引起促炎癥因子的釋放。

2氧化應(yīng)激與白癜風(fēng)

大量的研究表明白癜風(fēng)的發(fā)病與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。1988年，Riley[3]研究發(fā)現(xiàn)，黑素細胞在合成黑素過程中產(chǎn)生ROS。1991年，Schallreuter等[4]首次發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)表皮中過氧化氫酶（CAT）活性降低。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在進展期白癜風(fēng)患者表皮中檢測到H2O2的大量蓄積，其濃度為10-3M，高于生理濃度10-7～10-6 M，為氧化應(yīng)激參與白癜風(fēng)發(fā)病提供了最直接、有力的證據(jù)[5]。CAT是一種含血紅素的酶，對過氧化物如H2O2、有機物的氫過氧化物及紫外線敏感，催化H2O2分解為H2O和O2，阻止高活性氧來源的自由基對細胞的破壞，是黑素細胞內(nèi)清除H2O2的主要酶類（催化活性：2H2O2=O2+ 2H2O）。H2O2過量存在時，氧化降解CAT的卟啉活性部位，造成CAT活性降低或含量減少，進一步促進H2O2在細胞內(nèi)聚集，造成惡性循環(huán)。Casp等[6]通過對CAT基因單核苷酸多態(tài)性的分析發(fā)現(xiàn)，在CAT基因外顯子9上檢測到T/C雜合子基因與白癜風(fēng)易感性密切相關(guān)。進一步研究證實，在患者中，C等位基因出現(xiàn)的頻率明顯增加，表明CAT基因突變促使表皮中的CAT活性下降，進而使表皮中H2O2過度聚集，氧化應(yīng)激發(fā)生，最終導(dǎo)致黑素細胞破壞。羥基化次黃嘌呤在黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶催化作用下生成黃嘌呤，嘌呤降解后生成尿酸，當(dāng)ROS過度聚集時，在反應(yīng)過程中就會產(chǎn)生H2O2，H2O2氧化尿酸生成尿囊素。Shalbaf等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在進展期白癜風(fēng)患者皮損區(qū)和非皮損區(qū)均有尿囊素存在，皮損區(qū)更為明顯，而在健康對照組并未發(fā)現(xiàn)尿囊素的存在。以上發(fā)現(xiàn)進一步支持白癜風(fēng)發(fā)病與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。Dell'Anna等[8]研究表明，白癜風(fēng)患者表皮內(nèi)的ROS過度聚集，使黑素細胞膜脂質(zhì)不穩(wěn)定，黑素細胞膜脂質(zhì)合成及循環(huán)紊亂，導(dǎo)致黑素細胞內(nèi)線粒體的電子轉(zhuǎn)運鏈損傷而產(chǎn)生更多的ROS，進一步形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致黑素細胞破壞。氧化應(yīng)激使殘留的黑素細胞樹突變短、胞體增大以及空泡變，類似于體外用H2O2處理后的改變。空泡化是膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的標志，黑素細胞膜脂質(zhì)過氧化作用的靶點主要是黑素細胞膜脂質(zhì)的磷脂中富含的多元不飽和脂肪酸，它極易被自由基及其活性衍生物攻擊，引發(fā)脂質(zhì)過氧化鏈式反應(yīng)，損傷黑素細胞膜結(jié)構(gòu)和影響其通透性，增加黑素細胞對氧化應(yīng)激因素的敏感性。

人體皮膚經(jīng)常暴露在物理、化學(xué)及生物因子環(huán)境下，這些因子或者是氧化劑，或者可以催化產(chǎn)生ROS。皮膚細胞通過抗氧化機制抑制內(nèi)源性或者外源性ROS的過量生成，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。這些抗氧化物質(zhì)包括酶類，如超氧化物歧化酶（SOD）、CAT、谷胱甘肽還原酶（GR）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）等，還包括一些小分子物質(zhì)，如谷胱甘肽（GSH）、硫氧還蛋白（T）、硫辛酸、維生素C、維生素E、氨基酸中的甲硫氨酸和色氨酸、硒及6、7-四氫生物蝶呤。諸多研究均顯示白癜風(fēng)中的氧化-抗氧化格局發(fā)生了改變，這一改變在系統(tǒng)水平及表皮局部均可見。Agrawal等[9]報道白癜風(fēng)患者外周血紅細胞中SOD活性及脂質(zhì)過氧化水平顯著升高，GSH濃度及GSH-Px活性顯著降低，紅細胞中CAT活性及血漿維生素E濃度無明顯差異。Arican等[10]發(fā)現(xiàn)進展期限局性白癜風(fēng)患者血清中SOD活性和MDA水平較正常人顯著增加，而 CAT和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）活性均較正常人顯著降低。Jain等[11]發(fā)現(xiàn)進展期白癜風(fēng)患者血清中SOD活性較靜止期白癜風(fēng)患者和正常人顯著升高，而GSH-Px無差異。國內(nèi)劉志軍等[12]報道進展期白癜風(fēng)患者血漿中MDA含量及SOD活性顯著高于靜止期組，而GSH-Px活性明顯低于靜止期患者；隨MDA含量增加，GSH-Px活性逐漸降低，而SOD活性逐漸升高；進展期和靜止期白癜風(fēng)患者血漿中CAT、VE和NO的含量與健康對照組相比無差異。

在組織水平，Yildirim等[13]發(fā)現(xiàn)泛發(fā)性白癜風(fēng)患者皮損中SOD、GSH-Px活性及MDA水平較正常人顯著增加，而NO水平無顯著差異。Dammak等[14]報道進展期白癜風(fēng)患者皮損中SOD、GSH-Px活性及MDA含量較靜止期和健康對照組明顯升高，而CAT活性明顯低于靜止期患者和健康對照組。Jalel等[15]研究表明白癜風(fēng)小鼠外周血中MDA水平顯著高于對照組，而CAT、SOD、GSH-Px活性低于對照組，進一步從動物實驗水平揭示了白癜風(fēng)與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。以上研究結(jié)果的差異可能與檢測標本不同，如血清、紅細胞、表皮組織以及疾病的持續(xù)時間和活動度有關(guān)，另外和實驗方法的不同也有一定關(guān)系。由此可見，白癜風(fēng)患者體內(nèi)的氧化-抗氧化失衡不僅與白癜風(fēng)的發(fā)病相關(guān)，而且與白癜風(fēng)的發(fā)展進程有一定關(guān)系，但是，這種氧化與抗氧化物質(zhì)的改變，不是簡單一種物質(zhì)的變化，而是整體的改變。

3抗氧化應(yīng)激中藥與白癜風(fēng)

中醫(yī)對白癜風(fēng)的認識歷史悠久，在我國發(fā)現(xiàn)最早的醫(yī)方《五十二病方》中即有病名記載，并且列出了治療用藥。《諸病源候論》、《醫(yī)林改錯》、《圣濟總錄》等著作中對其病因病機均有論述。1987年，朱仁康主編《中醫(yī)外科學(xué)》，總結(jié)近代學(xué)者臨床經(jīng)驗，根據(jù)白癜風(fēng)病程長，伴家族史，斑內(nèi)毛發(fā)變白等現(xiàn)象，提出“肝腎不足，皮毛腠理失養(yǎng)而發(fā)白斑”的觀點。1993年8月衛(wèi)生部制定發(fā)布《中藥新藥治療白癜風(fēng)的臨床研究指導(dǎo)原則》，規(guī)范了白癜風(fēng)的診斷納入標準、研究方法、觀察項目及療效判定標準。1994年6月國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《白駁風(fēng)的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定標準》，將白癜風(fēng)的中醫(yī)證候分類定為“肝腎陰虛”和“氣滯血瘀”兩種主要類型。這個分類，總結(jié)了古今的經(jīng)驗，抓住了白癜風(fēng)病機和證候的主要特點，執(zhí)簡馭繁，規(guī)范了白癜風(fēng)的中醫(yī)證候分類。盧良君等[16]統(tǒng)計分析了789例白癜風(fēng)患者，結(jié)果顯示在不同西醫(yī)分型中以泛發(fā)性白癜風(fēng)的肝腎不足型比例最高，而泛發(fā)型白癜風(fēng)五個中醫(yī)分型中又以肝腎不足比例最大，說明肝腎虧虛是白癜風(fēng)泛發(fā)的主要病因之一。任小巧等[17]研究顯示肝腎陰虛者存在自由基反應(yīng)的增強。陳德珍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，腎陰虛組血清中MDA水平高于健康對照組，相反，腎陰虛組總SOD，Cu，Zn-SOD均明顯低于健康對照組，提示腎陰虛證患者存在抗氧化能力下降及脂質(zhì)過氧化清除不足的自由基損傷現(xiàn)象。動物實驗表明腎陰虛大鼠抗氧化酶活性下降，而滋補脾腎陰液的方藥，具有不同程度升高抗氧化酶活性作用[19]。在帕金森病模型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，培補肝腎復(fù)方能夠降低黑質(zhì)中ROS和MDA水平，升高GSH、GHS-Px和SOD活性，提示培補肝腎復(fù)方能夠清除過氧化脂質(zhì)及自由基，提高機體的抗氧化能力[20]。在白癜風(fēng)的研究中發(fā)現(xiàn)，具有滋補肝腎的復(fù)方可以促進人黑素細胞的增殖、上調(diào)酪氨酸酶（TYR）活性及促進黑素合成[21,22]。經(jīng)典的滋補肝腎的代表方六味地黃方加減臨床能夠治療白癜風(fēng)，實驗研究顯示低濃度（5%～15%）的含藥血清能顯著促進黑素細胞黑素合成[23]。并有研究表明六味地黃丸有抗氧化和抗衰老作用，可增強SOD活性，減少MDA的生成量，能顯著降低脂質(zhì)過氧化的含量[24]。那么，具有滋補肝腎的中藥是否也通過抗氧化作用來治療白癜風(fēng)，值得我們思考和進一步研究。

TYR是色素合成的限速酶，人黑素細胞合成黑素的量取決于TYR的活性水平，調(diào)控TYR活性可增加或抑制皮膚黑素生成，TYR在活性氧的參與下，催化酪氨酸合成黑素。TRY對活性氧敏感，因為序列中富含半胱氨酸，在6BH循環(huán)過程中，低濃度H2O2（＜0.3×10-4M）可以激活TYR，但高濃度的H2O2（1～5×10-3M）卻抑制TYR的活性[25]。最近的研究顯示老年毛發(fā)變白的機制可能是因為H2O2抑制了TYR活性，這與白癜風(fēng)患者毛發(fā)變白相似[26]。酪氨酸酶相關(guān)蛋白（TRP)可以幫助TYR對抗活性氧。TRP-1和TRP-2存在于黑素細胞胞體的細胞膜上，可以穩(wěn)定TYR并清除自由基。Jimbow等[27]研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者黑素細胞早期死亡與對氧化應(yīng)激的敏感性增加有關(guān)，這種敏感性的增加與TRP-1的異常合成與加工過程以及與鈣聯(lián)接蛋白異常相互作用有關(guān)。國內(nèi)雷鐵池等[28]對中醫(yī)治療白癜風(fēng)74首方劑進行計算機拆方排序，選出高頻次出現(xiàn)中藥89味，觀察這些中藥乙醇提取物對蘑菇酪氨酸酶和無細胞系統(tǒng)多巴色素自動氧化生成黑素量的影響。結(jié)果對蘑菇酪氨酸酶活性和黑素生成量呈劑量賴性激活和上調(diào)的中藥有19味：赤芍、川芎、黃芩、女貞子、烏梅、降香、茵陳、刺蒺藜、白鮮皮、菟絲子、無花果葉、補骨脂、薄荷、丹參、羌活、蛇床子、川烏、地膚子、夏枯草。涂彩霞等[29]用同樣的方法研究了47味治療白癜風(fēng)常用中藥對TYR活性的影響，結(jié)果19味中藥的乙醇提取物能顯著激活酪氨酸酶的活性，其中雞血藤、夏枯草、女貞子、薄荷、潼蒺藜、申姜、旱蓮草、黃芩、澤蘭、甘草和山（毛）慈姑對TYR的激活作用高于補骨脂。而上述上調(diào)TYR活性的中藥中許多具有程度不等的抗氧化作用，如川芎、黃芩、女貞子、烏梅、甘草、刺蒺藜等[30-33]。那么，這些中藥在治療白癜風(fēng)過程中，是單單通過激活TYR活性，還是通過抗氧化與激活TYR活性雙重作用呢，有待于我們進一步研究。

目前，具有抗氧化作用的中藥有效成分也是研究的熱點之一。槲皮素和綠茶提取物具有較強的抗氧化作用，可以抵抗氧化應(yīng)激對細胞的損傷。Jeong等[34]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素和綠茶提取物對H2O2誘導(dǎo)的Mel-Ab細胞損傷具有保護作用，進一步發(fā)現(xiàn)槲皮素、綠茶提取物及葉酸具有協(xié)同抗氧化作用，提示在治療白癜風(fēng)過程中，可以聯(lián)合使用抗氧化制劑。銀杏葉提取物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗氧化作用，臨床應(yīng)用于皮膚、心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的治療。Scholtyssek等[35]證實銀杏葉提取物中的銀杏糖苷B、C、J和M及銀杏內(nèi)酯具有抗氧化功能。Parasd等[36]應(yīng)用雙盲、安慰劑對照方法觀察了銀杏葉提取物對局限型、進展緩慢的白癜風(fēng)的治療效果。治療組每天口服銀杏葉提取物40mg，每天3次，連續(xù)治療6個月。結(jié)果治療組患者白斑區(qū)的擴展較安慰劑組明顯減慢，甚至停止。25例患者中有10例患者經(jīng)銀杏葉提取物治療后，取得了顯著復(fù)色（＞75%）或者完全復(fù)色。姜黃素和辣椒辣素具有抗氧化、抗增殖、抗癌及抗炎等作用。Becatti等[37]觀察了姜黃素和辣椒辣素對白癜風(fēng)患者皮損周圍角質(zhì)形成細胞的影響，結(jié)果顯示姜黃素和辣椒辣素通過促進ERK磷酸化抑制細胞凋亡，并且，姜黃素和辣椒辣素可以提高細胞抗氧化能力，抑制細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，降低脂質(zhì)過氧化水平，保護線粒體損傷，抑制caspase級聯(lián)反應(yīng)。提示具有抗氧化功能的制劑可以延緩白癜風(fēng)進程。

總之，中醫(yī)藥治療白癜風(fēng)歷史悠久，有著豐富的臨床經(jīng)驗，雖然基于對白癜風(fēng)氧化應(yīng)激發(fā)病的認識，抗氧化應(yīng)激中藥對白癜風(fēng)的治療有著巨大潛力，但是如何在中醫(yī)辨證治療過程中合理應(yīng)用抗氧化應(yīng)激中藥，值得我們思考和進一步探索。

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[收稿日期]2012-05-16

編輯/張惠娟