鈣泊三醇倍他米松和鹵米松軟膏治療尋常型白癜風的自身對照研究

李強等

[摘要]目的：比較鈣泊三醇倍他米松和鹵米松軟膏外用治療白癜風患者的臨床療效和安全性的差異。方法：自身左右對照臨床試驗研究，入組68例尋常型白癜風患者，均有左右對稱皮損。實驗側外用鈣泊三醇倍他米松軟膏，1次/日，對照側外用鹵米松軟膏，1次/日,療程為3月，同時可采用口服中成藥物和光療等治療。于首次用藥后第12周觀察臨床療效及不良反應。結果：治療12周后實驗側白斑平均復色率15.51%±0.13%，對照側的復色率為12.86%±0.22%，兩組比較，T=2.013，P＜0.05，具有顯著性統計學差異。實驗側不良反應發生率為1.4%±0.02%，右側不良反應發生率2.9%±0.01%，兩組間差異具有統計學意義χ2=4.345，P＜0.05。藥物不良反應主要為與皮膚有關的輕中度反應如瘙癢、紅斑等刺激反應，均無皮膚萎縮、繼發感染等反應。結論：鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常型白癜風患者的療效優于鹵米松軟膏，具有起效快、療效好和用藥方便、相對安全的特點。

[關鍵詞]白癜風；鈣泊三醇倍他米松；鹵米松； 臨床療效

[中圖分類號]R758.4+1 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2012）08-1366-03

白癜風是表皮黑素細胞被破壞所致的一種常見皮膚病，世界各地不同種族、地域發生率約為0.5%～2%[1]，且呈逐年上升趨勢。本課題組對1998年～2003年門診的4292例白癜風患者進行資料分析及總結，發現約64.3%患者于20歲前發病，表明青少年是主要受累群體[2]。

目前白癜風發病機制尚未明確，但大量研究證明白癜風與自身免疫密切相關。免疫抑制劑如鹵米松、糠酸莫米松軟膏等均可抑制局部免疫反應對黑素細胞的損傷。但鹵米松是強效的糖皮質激素，可抑制引起黑素細胞破壞的免疫反應，使黑素恢復，但長期使用可出現局部毛囊性丘疹、皮膚萎縮等一系列副作用。最近病理生理研究表明：白癜風皮損區存在鈣平衡失調，這種維生素D3衍生物（1.25(OH)2D3）在調節黑素合成方面起一定作用[3]。并且，黑素細胞上存在1.25(OH)2D3的受體已得到證實。外國學者用鈣泊三醇霜單一冶療白癜風，分析了其有效性和耐受性，發現77%(7/22例)的患者有30%～100%的皮損出現不同程度的色素恢復[4]。國內研究也證明他卡西醇聯合鹵米松治療白癜風具有使用方便、提高療效、降低副作用等特點[5]。

鈣泊三醇倍他米松軟膏外用治療尋常性銀屑病患者的療效優于單用卡泊三醇軟膏，具有起效快、療效好和用藥方便、相對安全的特點[6]，但在用于白癜風的臨床研究尚未報道。為了分析鈣泊三醇倍他米松軟膏的療效和安全性，設計自身左右對照的臨床研究，比較鈣泊三醇倍他米松軟膏與鹵米松軟膏在治療限局性白癜風的復色率、不良反應率等差異。

1對象與方法

1.1 對象

1.1.1 病例來源：2010年6月～2011年1月就診于第四軍醫大學西京醫院皮膚科的門診患者。

1.1.2 入選標準：年齡18～60歲；符合尋常型白癜風的臨床診斷標準；左右均有對稱的白斑；愿意接受研究產品每周最大用量為100 g的治療；簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準：年齡＜18歲，或＞60歲；不符合尋常型白癜風診斷標準；節段型、粘膜局限型白癜風；已知對試驗藥、對照藥及其中任何相關成分具有過敏史者；合并濕疹、接觸性皮炎、蕁麻疹等過敏性皮膚病或其他嚴重的、泛發性皮膚病患者；試驗前4周內用過治療白癜風的系統用藥或紫外線光療者；試驗前2周內局部用過治療白癜風外用藥物者；妊娠、試驗期間準備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；近4周內使用糖皮質激素或免疫抑制劑的或由于腫瘤或化療造成白細胞減少者；患有嚴重危及生命的疾病，預計存活時間少于2個月；無法保證試驗期間按規定完成用藥及隨訪要求者；患者感染嚴重，不適合應用外用治療；研究者認為不合適患者。

1.2 方法

1.2.1 治療分組：計劃收集80例患者，左側白斑外用鈣泊三醇倍他米松組，右側皮損外用鹵米松軟膏，均為1次/日，鈣泊三醇倍他米松軟膏（商品名得膚寶，50g/支，含卡泊三醇50 g/g和倍他米松0.5mg/g，丹麥利奧制藥有限公司生產，批號051486101），鹵米松合0.05%鹵米松乳膏（澳能，香港澳美制藥有限公司，進口批準號HC20020016）。療程12周，于首次用藥后每周觀察臨床療效及其安全性。

1.2.2 合并用藥：所有患者可同時口服中成藥物，白凈沖劑，12g/次,3次/天。亦可采用窄譜中波紫外線（NB-UVB）,全身照射，2～3次/周。禁用除觀察藥物以外的所有外用藥。

1.3 療效與安全性分析

1.3.1 療效分析：根據白斑面積大小的變化判斷療效，皮損面積以占體表面積百分比計算，1％體表面積＝五指并攏的1個巴掌大小，復色率＝治療前面積－治療后面積/治療前面積×100％。痊愈為復色率達到90％～100％，顯效為51％～89％，有效為26%～50％，無效為小于25％。

1.3.1 安全性分析：包括不良事件、藥物不良反應、有臨床意義的體檢及實驗室檢查的異常發現。體檢包括皮膚出現的紅斑、皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素改變、毛囊炎等。

1.3.3 統計分析：由專業人員輸入數據，統計、分析及繪圖用國際通用SPSS10.0統計軟件。少數表格登記時有單項遺漏者，則剔除單項，剩余為有效資料，以實際有效資料作例數統計各單項內容，χ2檢驗分析復色率的統計意義。

2結果

2.3 復色率與皮損部位等相關性分析：經過Pearson相關性分析，鈣泊三醇倍他米松軟膏的復色率與患者性別、臨床分期、皮損部位、病期長短、系統用藥、光療等均無顯著性相關（P＞0.05）

2.4 藥物不良反應：本試驗無嚴重不良事件發生。1例因不良事件退出試驗(0.6%)，試驗側皮損紅斑水皰、瘙癢，經研究者判斷與研究藥物無關，而與外用復方卡力孜然酊相關。Fisher精確概率檢驗顯示，兩治療組間導致退出試驗的不良事件發生率差異無統計學意義。與藥物密切相關的所發生的不良反應中，外用鈣泊三醇倍他米松軟膏共1例，瘙癢、紅斑，不良反應率為1.5%；外用鹵米松組為2例，瘙癢、紅斑，不良反應率為2.9%，兩組均無皮膚萎縮、繼發感染等反應。

3討論

大量研究證明白癜風與自身免疫密切相關，免疫抑制劑可抑制局部免疫反應對黑素細胞的損傷。白癜風常伴發其它自身免疫性疾病，循環中黑素細胞特異性自身抗體水平增高，皮損周圍也存在具有殺傷活性的黑素細胞特異性細胞毒性T細胞[7]。鈣泊三醇倍他米松軟膏中的倍他米松屬于長效激素，抗炎最用較強，極少引起鈉、水潴留及排鉀的副作用，甚至有排鈉利尿的現象。局部外用此藥可在一定程度上抑制了自身免疫異常，可改變局部免疫狀態，具有明顯抗炎、抗表皮增生等作用，對白癜風治療方面療效確切。

近年來研究發現，患者皮損角質形成細胞和黑素細胞存在鈣轉運缺陷，導致整個白癜風患者受累部位表皮單元鈣穩態的異常。其中一個重要的原因Ca2+是一種膜相關的硫氧還蛋白還原酶的抑制物，硫氧還蛋白還原酶是重要的抗氧化、減少表皮H2O2的產生的關鍵酶之一，這些生化時間的異常都可以氧化應激、黑素合成過程中毒性產物的蓄積和天然解毒過程的抑制，最終導致白癜風皮損中黑素細胞的破壞。而鈣離子對表皮單元的生存和發揮功能起到重要作用，在多個環節中與白癜風發病機制有關。而維生素D3類新型藥物他卡西醇、卡泊三醇、鈣泊三醇可與皮膚維生素D受體結合，通過調控基因的表達來調節表皮細胞內鈣平衡， 以及控制激素的分泌、抑制細胞的生長及誘導細胞分化。鈣泊三醇也是一個參與抗原提呈細胞的重要的免疫調控分子，這種效應可能是直接或間接的作用。

本研究證明外用鈣泊三醇倍他米松軟膏3個月的平均復色率為15.51%，對照組鹵米松的平均的復色率為12.86%，二者具有統計學差異。本研究采用了自身左右對照的方法，可以排除年齡、性別、病期等造成統計學誤差。首次證實了鈣泊三醇倍他米松復合制劑療效顯著高于單用鹵米松軟膏，二者聯合，即發揮各自的作用，縮短病程，減少激素用量，又避免了外用鈣泊三醇引起不良反應。一項白癜風的臨床研究側面也證實了該結論，患者早晨外用激素類軟膏、傍晚外用卡泊三醇，83%患者有療，平均復色率達95%，甚至外用激素無效的患者使用該方案仍然有效[8]。

另外，通過Pearson相關性分析，鈣泊三醇倍他米松軟膏的復色與患者性別、臨床分期、皮損部位、病期長短、系統用藥、光療等均無顯著性相關，其中的一個原因可能與入組的病例較少，復色的患者僅為15.51%。另外一個原因是觀察時間較短，僅為3月。因此，多中心、雙盲的自身對照實驗對于分析影響復色的因素是非常必要。

總之，本研究首次證實了鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常性白癜風患者的療效優于鹵米松軟膏，具有起效快、療效好和用藥方便、相對安全的特點。

[參考文獻]

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[8]Gargoom AM,Duweb GA,Elzorghany AH,et al.Calcipotriol in the treatment of childhood vitiligo [J].Int J Clin Pharmacol Res,2004,24:11-14.

[收稿日期]2012-05-16

編輯/張惠娟