高齡父親也危險

袁越

新的研究顯示，女性的卵子數量有可能不是固定的，而是一直在不斷更新。相比之下，反而是父親的年齡越大，遺傳給孩子的基因突變就越多，因此也就越危險。

2010年本專欄曾經寫過一篇《大齡婦女受孕難》，大意是說婦女的卵子數量從她一生下來就固定了，只減不增，一旦健康的卵子用光了，她就再也生不出孩子了。這是一個流傳了半個多世紀的說法，一直沒人質疑。但是今年2月26日出版的《自然/醫藥學版》（Nature Medicine）上刊登了一篇論文，質疑了上述結論。

事實上，質疑是從小鼠開始的。2004年，哈佛大學醫學院教授喬納森·提利（Jonathan Tilly）在研究小鼠生殖系統時發現，顯微鏡下觀察到的卵母細胞死亡總數比最后的統計數字要高。比如，某段時間內母鼠卵巢內的卵泡減少了500個，但他親眼觀察到有1500個卵母細胞死亡，這說明小鼠卵巢內一直有新的卵母細胞被制造出來。

為了驗證這個觀察的準確性，提利和他的同事仔細研究了小鼠卵巢組織，找到了只有干細胞才有的蛋白標記物。他把帶有這些標記物的細胞提取出來進行培養，結果證明它們確實是生殖干細胞，能夠繼續分裂并生成更多的卵母細胞。研究結果發表后曾經引起了很多爭議，但后來陸續有其它實驗室重復出了這個結果，目前已經成為共識了。

小鼠實驗好做，人就困難多了，因為實驗材料不好找。所幸一家日本醫院同意和提利教授合作，向后者提供了一批20幾歲健康女性的卵巢，這幾個卵巢都是在做變性手術時被摘除的，當事人同意將其用于科學研究。

有了實驗材料，剩下的事情就容易多了。提利教授采用熒光標記法對這幾個卵巢進行了研究，證明里面確實含有生殖干細胞。論文一經刊出立刻引起轟動，如果被其它實驗室證實的話，將徹底改寫人類生殖學教科書，消除流行了半個多世紀的謬誤。

當然，這項研究并不能說明女性從此就會像男性一樣不必擔心生育問題，這一點目前尚無改變的跡象。但是這個結果對于那些生育困難，需要體外人工受精（IVF）幫忙的女性來說，無疑是利好消息。眾所周知，體外人工受精（也就是俗稱的試管嬰兒）技術最大的瓶頸就是卵子不易得，而人工受精的成功率是很低的，于是醫生們必須不斷地給婦女注射大量促排卵激素，才能獲得足夠多的卵子用于體外受精。這個過程十分繁瑣，給受孕婦女的生活帶來諸多不便。如果卵巢內有干細胞的話，事情就要簡單多了，只要做一個小手術，取出一小片卵巢組織，將其中的干細胞找出來加以培養，醫生手里就有了無限量供應的卵子。

女人的問題說完了，男人呢？男性的生殖年齡比女性長，這是毋庸置疑的，這就是為什么大齡男青年們普遍缺乏緊迫感，仿佛生孩子只是女方的事情，和自己沒有什么關系。

但是，今年8月22號出版的《自然》（Nature）雜志刊登了一篇論文，給了大齡男青年們當頭一棒。這篇論文的作者是“解碼基因公司”（deCODE）的科學家們，這家總部位于冰島的基因測序公司測量了78對冰島夫妻以及他們所生孩子的全部基因組順序，得出了一個讓人驚訝的結論：孩子的大部分基因突變來自父親，其數量和父親的年齡有著直接的關系，父親生子時的年齡越大，來自父親的基因突變就越多。相比之下，來自母親的基因突變反而是恒定的，不會隨著母親年齡的增加而增加。

眾所周知，一個人自身基因組的一半來自父親，另一半來自母親，但在遺傳的過程中總是會產生少量錯誤，這就是基因突變的由來。基因突變大都發生在基因復制的過程中，一個男人的精母細胞每時每刻都在進行著細胞分裂，生產出成千上萬的精子，而一個女人從剛生下開始就已經攜帶了她這輩子所需要的絕大部分卵子，不需要基因復制，所以科學家們早就通過這一現象推斷出，人類下一代基因突變中的大部分應該來自父親，只是不知道父親占多大比例罷了，而這篇論文測出了這個比例。

但是，這篇論文最具革命性的意義在于首次測出了父親年齡與基因突變數量之間的關系。在基因測序技術成熟之前，這個數據是很難估算的，只能通過局部的研究來推斷整體的情況。這次“解碼基因公司”的科學家們依靠手中掌握的基因組測序技術，測量了219個人的全部基因組序列，用這個“笨”辦法一勞永逸地找到了問題的答案。

本次研究中父親樣本的平均年齡為29.7歲，來自父親的基因突變頻率為平均每1億個核苷酸出現1.2個突變，突變總數4倍于來自母親的突變。父親的突變率每16.5年增加一倍，也就是說，一位36歲的父親遺傳給孩子的基因突變總數兩倍于20歲的父親。

如果把這個研究擴展到整個冰島的話，那么2011年出生的冰島孩子平均要比1980年出生的孩子多攜帶70個基因突變，這是因為如今冰島男人當爸爸的平均年齡為33歲，而1980年時僅為28歲。

那么，這些基因突變意味著什么呢？首先，基因突變是隨機發生的，而人類基因組中存在大量無意義的冗余片段，因此大部分基因突變都是中性的，既無害也無益。其次，如果某個基因突變正好位于有用片段內的話，那么在絕大部分情況下這個突變是有害的。

“父親年齡越大，孩子繼承的基因突變就越多。”解碼基因公司創始人凱里·史蒂芬森（Kari Stefansson）博士解釋說：“基因突變的總數越多，其中一個是有害突變的可能性就越高。”

關于突變基因與疾病之間的關系，目前研究得最多的就是自閉癥。就在今年3月，《自然》雜志曾經連續刊登了3篇關于此事的論文，得出結論說，父親的年齡越大，孩子患自閉癥的可能性就越高。自閉癥的病因目前尚未完全搞清，科學家并不知道哪幾個基因與自閉癥直接相關，因此只能通過基因突變的整體頻率來推斷自閉癥的發生幾率。

類似的情況在精神分裂癥領域也被觀察到了。事實上，本次冰島實驗專門挑了一批患有自閉癥和精神分裂癥的孩子，結果發現他們患病的原因很可能與基因突變頻率的增加有關，而冰島近幾年患自閉癥的兒童數量有了顯著增加，史蒂芬森估計這一現象與父親年齡的增加有很大的關系。

這一傾向在其它發達國家也被觀察到了。比如，現在每88個美國小孩就有1個患有自閉癥，這個比率比2007年時又增加了77%。加州大學洛杉磯分校（UCLA）的丹尼爾·蓋施文德（Daniel Geschwind）教授認為，這一增加的部分原因在于自閉癥診斷水平的提升，但也和基因突變率的增加很有關系。

看來，高齡父親們也要小心了，孩子的健康和你的年齡有很大關系。