靶向藥物初探

朱運峰 編輯 欒兆琳

什么是靶向藥物

靶向藥物：相對傳統的治療藥物而言，這類藥物具有很強的針對性，目前主要用于腫瘤的特異性治療，其特點是基于正常細胞與腫瘤細胞存在的分子差異，對腫瘤細胞進行特性殺傷而對正常細胞沒有影響或影響很小，好像具有靶向性。表現為特異性強，毒副作用小，是個體化治療的理想藥物。

靶向藥物作用的機制

靶向藥物通過與其特異的靶分子結合，改變該分子的構象，阻斷或減弱其天然分子與其結合的能力，阻止細胞接受增殖信號的能力或阻斷該信號在細胞內的傳遞，進而引起細胞的凋亡，而正常細胞由于表達分子的差異，則不受或很少受到影響，從而達到治療腫瘤的目的。

靶向藥物的分類

靶向藥物目前用于臨床治療的種類從結構上可分為單克隆抗體類和小分子化合物類。單克隆抗體是一種特異識別抗原單一表位的抗體，如：用于治療乳腺癌靶向藥物赫賽汀、用于治療結直腸癌以及頭頸鱗癌的艾比妥、用于治療惡性淋巴瘤的美羅華；小分子化合物是一種模擬天然分子（如：ATP）并與功能分子特殊結構域結合的化學合成分子，其特點是其與功能分子結合后將阻斷天然分子的結合或減弱天然分子結合的能力如：用于白血病以及胃腸道間質瘤治療的格列衛、用于非小細胞肺癌治療的易瑞沙、用于非小細胞肺癌以及胰腺癌治療的特羅凱、用于胃腸道間質瘤以及腎癌治療的舒尼替尼、用于腎癌治療的索拉非尼等。

根據其作用的靶分子所分布的細胞部位可分為靶向受體的膜外區、靶向受體的膜內區以及靶向細胞內關鍵調控分子（注：細胞膜受體通常具有細胞膜外結構域、跨膜區、細胞膜內結構域，通常細胞膜外結構域與天然調控分子結合后會導致其細胞膜內的結構域活化）。靶向受體膜外區類藥物，如：赫賽汀，艾比妥，美羅華）；靶向受體膜內區類藥物，一般是受體酪氨酸激酶抑制劑類 （TKI）如：易瑞沙，特羅凱；靶向細胞內關鍵調控分子類藥物，如：格列衛，舒尼替尼，索拉非尼。

另外從作用靶標的數目還可分為單一靶標類（赫賽汀，艾比妥，美羅華，易瑞沙，特羅凱等）和多靶標類（格列衛，舒尼替尼，索拉非尼）。

靶向藥物發展的歷史

靶向藥物的發展與腫瘤標志物的鑒定與功能研究密切相關，自上世紀八十年代以來，腫瘤相關分子的研究取得了很大的進展，一些腫瘤特異的分子標志物以及其致病機制逐漸被人們所認識，其中的細胞增殖調控涉及的重要信號傳導途徑引起了極大的關注，干預這些調控途徑無疑將干預細胞的增殖，通過大量的前期篩選，1997第一個用于治療非霍奇金式淋巴瘤的分子靶向藥物（針對細胞膜受體CD20的單克隆抗體）問世， 1998年針對乳腺癌治療的分子靶向藥物（針對HER-2/Neo過量表達的單克隆抗體）赫賽汀也獲得臨床應用批準，隨后針對其它細胞受體相繼推出，如：針對CD33的麥羅塔，針對EGFR的艾比妥等。

如前所述，腫瘤相關的異常分子除了表達于細胞膜上的受體外，更多的是位于細胞內部，由于單克隆抗體分子較大，正常情況下無法自由進入細胞的內部，所以探索可以自由進入細胞內部的小分子化合物就成為另一研發方向，針對細胞受體內部結構域以及重要信號傳導途徑中的組分設計并篩選的小分子化合物，顯示出對腫瘤細胞顯著的抑制作用，隨后相繼獲得臨床批準應用，如：抑制EGFR酪氨酸激酶活性的易瑞沙和特羅凱，抑制細胞增殖信號傳導途徑中重要分子RAF激活的索拉非尼。

由于腫瘤的發生是多層次的調控異常，針對腫瘤細胞內其它非信號傳導途徑中的重要分子的靶向藥物最近也獲得重要的進展，如抑制細胞內甲基化轉移酶活性的阿扎胞苷和地西他濱，抑制細胞內蛋白降解復合體的萬珂，抑制葉酸代謝的普拉曲沙，抑制細胞色素CYP2D6的阿比特龍，促進免疫增強的易普利姆瑪等

最近單一分子作用于多個作用靶點小分子化合物相繼也獲得了臨床應用批準，如：用于腎癌治療的舒尼替尼和帕唑帕尼，該類分子由于作用于多個位點，不僅療效顯著，而且也不易產生耐藥，是小分子化合物重要的研發方向。

靶向藥物的臨床應用狀況

目前靶向藥物的臨床應用主要集中于腫瘤患者治療，隨著腫瘤發病率的增高，常規的放化療不僅副作用大，造成患者的生活質量下降，而且對患者的生存期的延長有限，臨床上迫切需要開發腫瘤靶向治療藥物，近年來靶向治療藥物的研發正在加速進行，獲批的種類也在顯著增加。臨床應用顯示，靶向治療藥物療效顯著，副作用很小，患者的生活質量也明顯改善，生存期對大部分靶向治療患者得到了顯著的延長（雖然統計顯示易瑞沙對非小細胞肺癌的治療沒有顯著延長生存期，但患者的生命狀態得到了顯著改善）。像常規的化療藥物一樣，患者隨著治療時間的持續，將從藥物的敏感逐漸轉變為耐藥，所以如何克服耐藥性將是靶向藥物治療的關鍵。國外臨床資料顯示，多種靶向治療藥物的聯合應用將顯著降低患者的耐藥性，所以隨著靶向治療藥物價格的下降，多種靶向治療藥物的聯合應用將成為有效的治療手段。同時需要強調的是，多作用靶點的靶向藥物相對于單一靶點的藥物而言可明顯降低或推遲耐藥性的出現。另外靶向藥物與化療藥物的聯合應用也明顯提高敏感性增強治療的效果，所以在腫瘤治療中靶向藥物的聯合應用或與化療藥物的聯合應用將成為重要的手段。

另外需要強調的是，靶向藥物治療機制是以其作用的分子特征為依據的，由于個體以及腫瘤發生過程的差異，只有帶有靶向藥物特異作用靶分子的部分患者才表現為對靶向藥物的敏感性，而其他患者即使則表現為不敏感，再加上目前靶向藥物的價格相對較為昂貴，而且不同的生產地區價格差異也較大，所以在評判靶向藥物使用與否之前，對患者進行靶向分子的檢測將是非常必要的。

我國靶向藥物有關的狀況

我國靶向藥物起步較晚，目前我國自主開發的抗腫瘤靶向藥物較少，其中屬于單克隆抗體藥物有：泰欣生(尼妥珠單抗)，其作用靶點為EGFR，廣泛用于EGFR高表達腫瘤患者的治療；美妥昔單抗，其作用靶點為細胞表面抗原CD147，主要用于原發性肝癌的治療。屬于小分子化合物的藥物有：鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），其作用靶點為EGFR，主要用于晚期非小細胞肺癌的治療?？傊覈壳鞍邢蛩幬锶蕴幱谄鸩诫A段，其種類與規模與國外還有較大的差距，隨著研發成本地下降，相信不久的將來靶向藥物將會成為醫保范圍內的常規治療藥物，造福于廣大腫瘤患者。

背景鏈接：美國食品藥物監督局（FDA）批準臨床應用的靶向藥物：

單克隆抗體藥物

藥名 靶分子 批準年份 應用

美羅華 CD20 1997 非霍奇金式淋巴瘤

澤娃靈 CD20 2002 非霍奇金式淋巴瘤

百克沙 CD20 2003 非霍奇金式淋巴瘤

麥羅塔 CD33 2000 急性粒細胞白血病

坎帕斯 CD52 2001 慢性淋巴細胞白血病

阿瓦斯丁 VEGF 2004；2008 非小細胞肺癌，結直腸癌（2004）；乳腺癌，腦癌（2008）

艾比妥 EGFR 2004 非小細胞肺癌；結直腸癌

赫賽汀 HER-2/Neo 1998 乳腺癌

小分子化合物藥物

藥名 靶分子 批準年份 應用

格列衛 BCR-ABL，KIT，PDGFR 2001 慢性粒細胞白血病

易瑞沙 EGFR 2003 非小細胞肺癌

阿扎胞苷 甲基化轉移酶抑制劑 2004 骨髓增生異常綜合征

地西他濱 甲基化轉移酶抑制劑 2006 骨髓增生異常綜合征

特羅凱 EGFR 2004，2005 非小細胞肺癌（2004）；胰腺癌（2005）

索拉非尼 多靶點 2005 腎癌

萬珂 蛋白降解復合體抑制劑 2005 套細胞淋巴瘤

馱瑞塞爾 mTOR 2007 腎癌

達沙替尼/撲瑞賽 BCR-ABL 2006 慢性粒細胞白血病

舒尼替尼 多靶點 2006 腎癌

普拉曲沙 葉酸代謝抑制劑 2009 T細胞淋巴瘤

阿比特龍 CYP2D6抑制劑 2011 前列腺癌

依維莫司 mTOR 2009 腎癌

帕唑帕尼 多靶點 2009 腎癌

易普利姆瑪 免疫調節分子 2011 黑色素瘤