阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿食欲素A水平的研究

黃勍棟 趙恬

[摘要] 目的 探討血漿食欲素A水平在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者中的變化及作用。 方法 納入OSAHS伴肥胖者30例、單純OSAHS者30例、健康肥胖者20例和正常對(duì)照者20例。對(duì)所有受試者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測(cè)，空腹采血測(cè)定血漿食欲素A的水平。 結(jié)果 OSAHS組食欲素A水平高于非OSAHS組（F=12.57，P＜0.01）；而肥胖組與非肥胖組食欲素 A水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=0.90，P＞0.05）。OSAHS組食欲素A水平與微覺(jué)醒指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)、氧減指數(shù)、血氧飽和度小于90%睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例均呈正相關(guān)（r=0.50、0.38、0.31、0.39，P均<0.05）。 結(jié)論 OSAHS患者血漿食欲素A水平升高，與病情嚴(yán)重程度正相關(guān)，食欲素A可能參與OSAHS患者睡眠覺(jué)醒的調(diào)節(jié)過(guò)程。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；食欲素A；微覺(jué)醒指數(shù)

[中圖分類號(hào)] R766[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）01-048-03

Plasma orexin-A levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

HUANG QingdongZHAO Tian

Department of Respiratory Medicine， Zhejiang Hospital， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Objective To explore the changes and implications of plasma orexin-A levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS). Methods Polysomnography was performed in 30 obese OSAHS patients, 30 OSAHS patients without obese, 20 obese subjects and 20 normal healthy adults. The level of plasma orexin-A was measured with a radioimmunoassay kit. Results Plasma orexin-A levels were higher in patients with OSAHS compared with those without OSAHS (F=12.57， P＜0.01). Plasma orexin-A levels correlated positively with the AHI，arousal index, SLT90%, ODI4 (r=0.50、0.38、0.31、0.39，P<0.05). However, plasma orexin-A level did not relate to BMI. Conclusion The plasma orexin-A levels in OSAHS patients are increased which may be involved in arousal mechanisms in patients with OSAHS.

[Key words] Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS); Orexin-A; Arousal index

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是以睡眠時(shí)反復(fù)呼吸暫停、間歇性低氧及高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和反復(fù)微覺(jué)醒為特征的臨床綜合征，是睡眠障礙領(lǐng)域的一種常見(jiàn)病。食欲素（orexin）是下丘腦神經(jīng)元合成和分泌的一種神經(jīng)肽，食欲素能神經(jīng)元主要存在于下丘腦，其免疫反應(yīng)纖維廣泛分布在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此食欲素具有廣泛的生理功能。其可分為A、B兩型，最近有研究發(fā)現(xiàn)食欲素 A參與睡眠－覺(jué)醒的調(diào)控[1]。而在OSAHS患者中食欲素 A水平變化是否存在臨床意義尚不明確，為此，我們對(duì)OSAHS患者血漿食欲素 A水平的變化和臨床意義進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年8月~2011年2月我院門(mén)診和住院確診的OSAHS伴肥胖患者30例（肥胖OSAHS組）；確診OSAHS不伴肥胖患者30例（非肥胖OSAHS組）；同期在我院健康體檢確定的單純肥胖者20例（肥胖對(duì)照組）及健康成人20例（正常對(duì)照組）。OSAHS診斷依據(jù)《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。肥胖診斷依據(jù)《亞太地區(qū)肥胖及意義的重新定義（1999）》[3]。所有受試者經(jīng)詢問(wèn)病史及相關(guān)檢查，排除慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、糖尿病及食欲亢進(jìn)或厭食情況。

1.2 方法

1.2.1多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG） 采用美國(guó)respironics公司Alice 4多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀對(duì)所有受試者進(jìn)行PSG監(jiān)測(cè)。每例患者夜間監(jiān)測(cè)時(shí)間均＞7 h。記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、微覺(jué)醒指數(shù)（arousal index）、血氧飽和度小于90%睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例（SLT90%）、氧減指數(shù)（ODI4）。

1.2.2 血漿食欲素A水平的測(cè)定所有受試者于睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)束當(dāng)日清晨空腹采集靜脈血3 mL加入抗凝管中，離心分離血漿置于-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎梅派涿庖叻治龇y(cè)定食欲素 A水平，所用試劑盒由美國(guó)Phoenix公司提供，測(cè)定嚴(yán)格按試劑盒中操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用（χ±s）表示，采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括單因素方差分析、多組均數(shù)兩兩比較的LSD檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象基本情況比較

4組間年齡及男/女性別構(gòu)成比相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。肥胖OSAHS組與肥胖對(duì)照組以及非肥胖OSAHS組與正常對(duì)照組BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 各組血漿食欲素 A水平析因方差分析（表2）

結(jié)果顯示肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組食欲素 A水平[（2.1±0.8）ng/L、（1.9±0.6）ng/L]顯著高于肥胖對(duì)照組[（1.6±0.4）ng/L]、正常對(duì)照組[（1.5±0.3）ng/L]。析因方差分析顯示OSAHS組較非OSAHS組患者的血漿食欲素 A水平高，具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（FOSAHS主效應(yīng)=12.57，P＜0.01）；肥胖組與非肥胖組患者血漿食欲素 A水平無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F肥胖主效應(yīng)=0.90，P＞0.05）；肥胖因素與OSAHS因素間對(duì)于血漿食欲素 A水平無(wú)交互作用（F交互作用=0.08，P＞0.05）。

2.3 所有OSAHS患者血漿食欲素 A水平與各睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)線性相關(guān)性分析

相關(guān)性研究顯示OSAHS患者血漿食欲素 A水平（y）與微覺(jué)醒指數(shù)（x）呈顯著正相關(guān)，直線回歸方程為y＝1.32＋0.01x，相關(guān)系數(shù)r＝0.38（P＜0.01）（圖1）；血漿食欲素 A水平（y）與SLT90%（x）呈顯著正相關(guān)，直線回歸方程為y＝1.79＋0.01x，相關(guān)系數(shù)r＝0.31（P＜0.05）（圖2）；血漿食欲素 A水平（y）與AHI（x）呈顯著正相關(guān)，直線回歸方程為y＝1.44＋0.01x，相關(guān)系數(shù)r＝0.50（P＜0.01）（圖3）；血漿食欲素 A水平（y）與ODI4（x）呈顯著正相關(guān)，直線回歸方程為y＝1.56＋0.01x，相關(guān)系數(shù)r＝0.39（P＜0.01）。

2.4 各組以及全部研究對(duì)象血漿食欲素 A水平與BMI線性相關(guān)性分析

肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組、肥胖對(duì)照組、正常對(duì)照組、所有OSAHS患者、全部研究對(duì)象與BMI線性相關(guān)性分析結(jié)果均未顯示相關(guān)性（r=0.04、0.32、0.41、0.40、0.17、0.19，P均＞0.05）。

3 討論

食欲素 A是一種小分子神經(jīng)多肽。食欲素神經(jīng)元位于下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA），此區(qū)大致相當(dāng)于傳統(tǒng)所說(shuō)的攝食中樞，而食欲素也因其促進(jìn)攝食作用而得名。自從1998年以來(lái)，多方面研究證明食欲素也參與睡眠和覺(jué)醒的調(diào)控，并在其中重要作用。睡眠周期的形成是由參與慢波睡眠（NREM睡眠）的單胺能（REM-off）神經(jīng)元與參與快速眼動(dòng)睡眠（REM睡眠）的膽堿能（REM-on）神經(jīng)元之間相互作用并維持一種動(dòng)態(tài)平衡所完成的[4-5]。食欲素A參與睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)的調(diào)控包括清醒時(shí)，食欲素激活REM-off細(xì)胞即去甲腎上腺素（NA）、組胺（HIST）、和5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元，增加皮質(zhì)活動(dòng)抑制REM-on神經(jīng)元，維持清醒；NREM睡眠時(shí)皮質(zhì)活動(dòng)形成同步化，大多皮質(zhì)傳入活動(dòng)（包括食欲素信號(hào)）減少，但REM-on神經(jīng)元受到的抑制作用大于活化作用；REM睡眠時(shí)，食欲素活動(dòng)進(jìn)一步降低，使REM-on神經(jīng)元從REM-off神經(jīng)元的抑制中解放出來(lái)。OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[1]，睡眠—覺(jué)醒周期調(diào)控機(jī)制異常，有理由推測(cè)食欲素 A與OSAHS患者睡眠—覺(jué)醒周期異常調(diào)控相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究不多，結(jié)果也不一致。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)[6-7]OSAHS患者血漿食欲素 A水平顯著高于正常對(duì)照組，且隨癥狀加重而升高。而另一些研究[8-11]則顯示患者血漿食欲素 A水平明顯降低，且隨癥狀加重而下降。

本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS組患者血漿食欲素A水平顯著高于非OSAHS對(duì)照組。OSAHS患者血漿食欲素A水平與微覺(jué)醒指數(shù)、AHI、ODI4、SLT90%呈線性正相關(guān)。表明食欲素 A水平在OSAHS患者中升高，且與OSAHS病情程度線性正相關(guān)。分析OSAHS患者血漿食欲素 A水平變化的原因可能由于睡眠時(shí)反復(fù)呼吸暫停，OSAHS患者存在慢性間歇低氧，交感神經(jīng)興奮性增加，導(dǎo)致位于下丘腦后部的orexin能神經(jīng)元受刺激，釋放orexin A水平增加，從而興奮REM-off細(xì)胞，抑制REM-on細(xì)胞，使患者覺(jué)醒增加而REM睡眠減少，最終影響OSAHS患者的睡眠覺(jué)醒周期。此外呼吸暫停引起的高碳酸血癥，同樣可刺激下丘腦后部的食欲素能神經(jīng)元釋放食欲素 A[12]導(dǎo)致食欲素A水平升高。Igarashi等[6]報(bào)道經(jīng)過(guò)3個(gè)月以上的經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓（nCPAP）治療后，OSAHS患者血漿食欲素 A水平隨著白天嗜睡癥狀的改善而明顯下降，說(shuō)明通過(guò)糾正夜間呼吸暫停和低通氣，可降低血漿食欲素 A水平。可見(jiàn)食欲素A與OSAHS患者的睡眠—覺(jué)醒異常機(jī)制有關(guān)，食欲素A可作為評(píng)估OSAHS病情嚴(yán)重程度的一個(gè)重要的生物學(xué)指標(biāo)。

食欲素 A能調(diào)節(jié)攝食行為、刺激進(jìn)食，在肥胖及病態(tài)肥胖患者中血漿食欲素 A水平明顯低于正常對(duì)照組，與BMI成負(fù)相關(guān)。由于OSAHS多發(fā)于肥胖者，肥胖對(duì)食欲素 A水平的影響也須考慮，但本研究中，肥胖OSAHS組血漿食欲素 A水平略高于非肥胖OSAHS組，肥胖對(duì)照組食欲素 A水平略高于正常對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，各組血漿食欲素 A及全部研究對(duì)象血漿食欲素 A水平均與BMI無(wú)線性相關(guān)性。提示肥胖對(duì)OSAHS患者血漿食欲素 A水平無(wú)影響，這可能與食欲素只在低血糖、晝夜節(jié)律等特殊情況下調(diào)節(jié)進(jìn)食或僅參與能量平衡的短期調(diào)節(jié)有關(guān)[13]。

綜上，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明食欲素 A可能在OSAHS患者睡眠—覺(jué)醒的過(guò)程中起到重要作用，對(duì)OSAHS睡眠—覺(jué)醒調(diào)控機(jī)制的研究有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]何權(quán)瀛，陳寶元. 睡眠呼吸病學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:39-45.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25（4）：195-198.

[3]陳灝珠. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]. 第12版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：918.

[4]馬國(guó)強(qiáng)，代國(guó)儀，王佳烈. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，9（31）：25-28.

[5]劉建宏，劉航，梁大華. 影響阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征nCPAP壓力水平的多因素分析[J]. 廣西醫(yī)學(xué)，2006，28（1）：45-46.

[6]Igarashi T，Tatsumi K，Nakamura A，et al. Plasma orexin A levels in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J]. Chest， 2003，124（4）：1381-1385.

[7]廖雪梅，余勤. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿食欲素A水平的變化及意義[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28（6）：368-371.

[8]Sakurai S, Nishijima T, Takahashi S, et al. Clinical significance of daytime plasma orexin-A-like immunoreactivity concentrations in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J]. Respiration，2004， 71（4）：380-384.

[9]Busquets X, Barbe F, Barcelo, et al. Decreased plasma levels of orexin-A in sleep apnea[J]. Respiration, 2004, 71(6): 575-579.

[10]Sakurai S, Nishijima T, Takahashi S, et al. Low plasma orexin-A levels were improved by continuous positive airway pressure treatment in patients with severe obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J]. Chest, 2005, 127(3):731-737.

[11]Aksu K, Guven SF, Aksu F, et al. Obstructive Sleep Apnoea, Cigarette Smoking and Plasma Orexin-A in a Sleep Clinic Cohort[J]. The Journal of International Medical Research, 2009, 37（2）：331-340.

[12]Rhiannan HW, Lise TJ, Alex V, et al. Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2[J]. PNAS, 2007,104（25）：10685-10690.

[13]Smart D,David SC, Brough SJ, et al. SB-334867-A：the first selective orexin-1 receptor antagonist[J]. Brit J Pharmacol，2001，132（6）：1179-1182.

（收稿日期：2011-11-02）