硫酸依替米星臨床安全性研究綜述

陳永法 曹文帥

硫酸依替米星臨床安全性研究綜述

陳永法 曹文帥

目的了解硫酸依替米星在臨床使用安全性及不良反應(yīng)，促進(jìn)合理用藥。方法檢索2000～2012年硫酸依替米星相關(guān)文獻(xiàn)并整合分析。結(jié)果與結(jié)論依替米星主要不良反應(yīng)為耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應(yīng)、肝損害以及惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率大多在1%以下且低于阿米卡星，肝損害發(fā)生率顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛，耳毒性發(fā)生率略低于奈替米星，其他不良反應(yīng)發(fā)生率與奈替米星大致相當(dāng)。

硫酸依替米星；安全性；不良反應(yīng)

氨基糖苷類(lèi)抗生素上市至今已有70多年歷史，隨著臨床的廣泛運(yùn)用，人們對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素安全性也具有了較深的了解。這類(lèi)抗生素的不良反應(yīng)主要包括耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用、變態(tài)反應(yīng)和其他不良反應(yīng)[1]。依替米星作為第三代氨基糖苷類(lèi)抗生素，與早期氨基糖苷類(lèi)藥物相比，以上不良反應(yīng)發(fā)生率大大降低[2]。為研究硫酸依替米星臨床安全性情況，本文檢索2000～2012年硫酸依替米星相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行整合分析，探討其安全性。以下就依替米星不良反應(yīng)與其他同類(lèi)抗生素進(jìn)行對(duì)照分析。

1 耳毒性

氨基糖苷類(lèi)藥物成分會(huì)在耳內(nèi)蓄積，使感覺(jué)毛細(xì)胞發(fā)生永久性改變，從而造成失聰。此外它還會(huì)造成前庭和耳蝸神經(jīng)等內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的損傷，內(nèi)耳結(jié)構(gòu)不僅與聽(tīng)力有關(guān)，還與平衡感有著密切的關(guān)系，因而氨基糖苷類(lèi)藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)還有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡失調(diào)[3]。

1.1硫酸依替米星耳毒性臨床表現(xiàn)依替米星 II期臨床試驗(yàn)耳毒性不良反應(yīng)發(fā)生率為 1.9%，III期臨床試驗(yàn)耳毒性發(fā)生率為 0.73%[4]，從臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，依替米星耳毒性發(fā)生率較低，安全性較高。依替米星上市后，很多學(xué)者對(duì)依替米星耳毒性進(jìn)行臨床研究。選取例數(shù)大于300例的臨床研究，總結(jié)其耳毒性研究結(jié)果，詳見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)-耳毒性表(n,%)

以上研究可以發(fā)現(xiàn)，依替米星耳毒性主要癥狀為頭暈、眩暈、耳鳴，發(fā)生率大多在 1%以下，發(fā)生率較低。

1.2耳毒性不良反應(yīng)發(fā)生率與同類(lèi)產(chǎn)品比較依替米星與阿米卡星安全性對(duì)照研究結(jié)果顯示，依替米星組耳毒性發(fā)生率為 1.54%（1/65），阿米卡星組為15.15%（10/66）[12]，可以看出依替米星耳毒性顯著低于阿米卡星。依替米星與奈替米星安全性對(duì)照研究結(jié)果顯示，依替米星組耳毒性發(fā)生率為1.89%（2/106），奈替米星組為3.77%（4/106）[13]，崔學(xué)軍[14]曾對(duì)以上研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，依替米星組發(fā)生1例眩暈，發(fā)生率為1.25%（1/80）；奈替米星組發(fā)生2例耳鳴，發(fā)生率為2.50%（2/80），由此可見(jiàn)在耳毒性方面依替米星略低于奈替米星，由于以上兩種試驗(yàn)數(shù)據(jù)量較小，結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 腎毒性

氨基糖苷類(lèi)藥物經(jīng)腎代謝，會(huì)在腎臟蓄積并損害腎小管上皮細(xì)胞，有明顯的腎毒性。同時(shí)，在使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)蛋白尿、管形尿甚至無(wú)尿癥的腎毒性反應(yīng)[3]。雖然氨基糖苷類(lèi)藥物的腎毒性可逆，即停藥后腎功能會(huì)恢復(fù)，但是藥物對(duì)腎臟的影響會(huì)減緩其經(jīng)腎的代謝和排泄，從而提高體內(nèi)藥物的含量，加劇藥物的腎毒性[15]。

2.1硫酸依替米星腎毒性臨床表現(xiàn)依替米星 II期臨床試驗(yàn)?zāi)I毒性發(fā)生率為2.8%，稍高于奈替米星（2.0%），III期臨床試驗(yàn)?zāi)I毒性發(fā)生率下降到0.37%[4]，隨著臨床試驗(yàn)例數(shù)的增多，腎毒性發(fā)生率有較大的下降。選取例數(shù)大于300例的臨床研究，其依替米星腎毒性研究結(jié)果，見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)-腎毒性表(n,%)

以上研究可以看出，依替米星腎毒性主要癥狀為BUN升高，Cr升高，UA升高，蛋白尿，尿素氮升高，尿中紅細(xì)胞，管型尿等。大樣本數(shù)據(jù)發(fā)生率多在1%以下，發(fā)生率較低。

2.2腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率與同類(lèi)產(chǎn)品比較依替米星與阿米卡星安全性對(duì)照研究結(jié)果顯示，依替米星組未發(fā)現(xiàn)腎毒性反應(yīng)，而阿米卡星組卻發(fā)現(xiàn) 2例蛋白尿、管型尿等腎損害[17]。較多學(xué)者對(duì)依替米星與奈替米星進(jìn)行安全性對(duì)照研究，其結(jié)果存在一定差異，但相差不大，例如在治療下呼吸道感染研究中，依替米星組腎毒性發(fā)生率為1.22%（1/82），奈替米星組為 2.44%（2/82）[18]；在治療細(xì)菌性感染多中心臨床試驗(yàn)中，依替米星組腎毒性發(fā)生率為1.89%（2/106），奈替米星組為0.94%（1/106）。由此可以看出，依替米星腎毒性與奈替米星大致相當(dāng)，而低于阿米卡星。

3 神經(jīng)肌肉阻滯作用

氨基糖苷類(lèi)藥物會(huì)與突觸前膜表面的鈣離子結(jié)合部位結(jié)合，阻止乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿是在突觸間傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的遞質(zhì)，抑制這種物質(zhì)的釋放會(huì)阻礙神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)和肌肉之間的傳導(dǎo)。此類(lèi)不良反應(yīng)嚴(yán)重者會(huì)產(chǎn)生肌肉麻痹甚至呼吸暫停。依替米星上市后，較少有學(xué)者報(bào)道依替米星引起神經(jīng)肌肉阻滯作用的副作用，這說(shuō)明依替米星在此方面具有較高的安全性[19]。

4 變態(tài)反應(yīng)

變態(tài)反應(yīng)即通常的過(guò)敏反應(yīng)，是各類(lèi)藥物都會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。氨基糖苷類(lèi)藥物多為微生物代謝產(chǎn)物提取物，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率比合成藥物更高，使用時(shí)會(huì)發(fā)生皮疹、血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱、剝脫性皮炎等癥狀，個(gè)別嚴(yán)重者會(huì)引起過(guò)敏性休克[19]。

表3 不良反應(yīng)-變態(tài)反應(yīng)表(n,%)

4.1硫酸依替米星變態(tài)反應(yīng)臨床表現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)為氨基糖苷類(lèi)藥物較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，對(duì)硫酸依替米星，學(xué)者臨床試驗(yàn)記錄比較多的為皮疹。選取例數(shù)大于300例的臨床研究（見(jiàn)表3），結(jié)果顯示依替米星皮疹發(fā)生率大多在1%以下，發(fā)生率較低。

4.2變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率與同類(lèi)產(chǎn)品比較較少有學(xué)者提及依替米星與阿米卡星關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的對(duì)比，而與奈替米星對(duì)比較多。李家泰[13]、唐春蘭[18]、崔學(xué)軍[14]三人研究結(jié)果均顯示依替米星組皮疹發(fā)生率與奈替米星組相同，分別為0.94%、1.2%、1.25%。由此可以看出在變態(tài)反應(yīng)方面依替米星與奈替米星大致相當(dāng)。

5 其他

部分氨基糖苷類(lèi)藥物可能引起肝損害，使轉(zhuǎn)氨酶升高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心嘔吐，少數(shù)還會(huì)出現(xiàn)黃疸，一旦停藥很快恢復(fù)正常；也可能引起多發(fā)性周?chē)窠?jīng)炎，但比較少見(jiàn)[19]。

5.1硫酸依替米星肝損害臨床表現(xiàn)在依替米星研究中，學(xué)者比較重視藥物是否對(duì)肝功能產(chǎn)生影響，對(duì)肝功能指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，其中例數(shù)大于300例的臨床研究結(jié)果（見(jiàn)表 4）顯示，依替米星肝損害主要癥狀表現(xiàn)為ALT升高。

表4 不良反應(yīng)-肝損害表(n,%)

5.2肝損害不良反應(yīng)發(fā)生率與同類(lèi)產(chǎn)品比較依替米星與妥布霉素的對(duì)照試驗(yàn)中，依替米星組ALT升高率為 1.22%（1/82），而妥布霉素組升高率為4.23%（3/71）[20]，依替米星肝損害發(fā)生率明顯低于妥布霉素。依替米星與頭孢呋辛的對(duì)照試驗(yàn)中，依替米星組ALT升高率為1.47%（2/136），頭孢呋辛組為7.46%（5/67），依替米星肝損害發(fā)生率也明顯低于頭孢呋辛[21]。依替米星與奈替米星臨床對(duì)照研究顯示，兩者 ALT升高率大致相當(dāng)，均為 3.12%（1/32）[12]。通過(guò)以上研究可以看出，依替米星肝損害發(fā)生率顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛，與奈替米星大致相當(dāng)。

5.3硫酸依替米星惡心嘔吐臨床表現(xiàn)也曾有學(xué)者在研究中報(bào)道惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但與同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)比較少，在此僅列出總例數(shù)大于 300的臨床試驗(yàn)結(jié)果（見(jiàn)表5）顯示，其發(fā)生率在0.23%～3.02%。

表5 不良反應(yīng)-惡心嘔吐表(n,%)

6 結(jié)論

通過(guò)以上分析表明，依替米星的主要不良反應(yīng)為耳毒性（頭暈、眩暈、耳鳴），腎毒性（BUN升高、Cr升高、UA升高、蛋白尿、尿素氮升高、尿中紅細(xì)胞、管型尿），變態(tài)反應(yīng)（皮膚搔癢，皮疹），肝損害（ALT升高）及惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率大多在1%以下，發(fā)生率較低。其各方面不良反應(yīng)發(fā)生率均低于阿米卡星，肝損害不良反應(yīng)顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛，耳毒性不良反應(yīng)略低于奈替米星，其他不良反應(yīng)發(fā)生率與奈替米星大致相當(dāng)。

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