阿司匹林2種給藥方式治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的療效比較

劉 剛，鄧來(lái)林，滑亞君

（浙江省余姚市人民醫(yī)院心內(nèi)科，浙江余姚 315400）

·論 著·

阿司匹林2種給藥方式治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的療效比較

劉 剛，鄧來(lái)林，滑亞君

（浙江省余姚市人民醫(yī)院心內(nèi)科，浙江余姚 315400）

目的比較阿司匹林口服與經(jīng)肛給藥治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的臨床效果，觀察肛塞阿司匹林的不良后果及6個(gè)月臨床事件，以便為ACS患者尋求一種口服用藥的替代途徑。方法符合不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)患者120例，入院前均未口服阿司匹林及氯吡格雷。采用隨機(jī)前瞻性對(duì)照研究，按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方法將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為2組，排除自動(dòng)轉(zhuǎn)院及失訪者，最后肛塞（100mg/d）組52例，口服（100mg/d）組68例。對(duì)照組30例為無(wú)器質(zhì)性心臟病及血液病，從未服用過(guò)阿司匹林及氯吡格雷的患者，分別采集ACS患者及對(duì)照組血標(biāo)本，作相應(yīng)處理，并測(cè)量相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果肛塞組二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)血小板聚集率降低幅度為（11.9±10.3）%，與口服組的（5.9±14.5）%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肛塞組花生四烯酸（rachidonic acid，AA）誘導(dǎo)血小板聚集率降低幅度為（11.8±10.4）%，與口服組的（6.1±14.6）%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肛塞組血小板CD62p水平降低幅度（10.8± 18.5）%，與口服組的（9.1±11.9）%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪6個(gè)月，肛塞組出現(xiàn)臨床事件4例（7.69%），口服組出現(xiàn)臨床事件5例（7.35%），2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論阿司匹林肛塞（100mg/d）與口服（100mg/d）途徑在ACS急性期1周應(yīng)用對(duì)ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率及血小板CD62p水平降低幅度的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肛塞用藥可減少上消化道黏膜的直接刺激，可能替代不能口服阿司匹林的ACS患者的抗血小板治療。

冠狀動(dòng)脈硬化；阿司匹林；投藥，直腸

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定以致破裂、血小板聚集和血栓形成。阿司匹林具有有效的抗血小板功能從而抑制血栓形成、減少ACS患者的心臟事件，改善臨床預(yù)后。中國(guó)專家共識(shí)（2005）認(rèn)為ACS患者，不論ST段是否抬高，均建議聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷口服［1］。國(guó)外多項(xiàng)指南也推薦阿司匹林（75～150mg）作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、腦卒中患者的長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防用藥，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林的劑量為100mg/d［2］。但有些患者因消化道疾病等原因不能口服阿司匹林，本文通過(guò)對(duì)ACS急性期患者肛塞途徑給藥，觀察療效及安全性，并與口服途徑進(jìn)行比較，同時(shí)觀察6個(gè)月的臨床事件。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年9月—2010年4月在浙江省余姚市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院并同意參加本臨床試驗(yàn)、經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診為冠心病且符合WHO的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)的不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死患者120例。入院前均未曾使用抗血小板聚集藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)為伴有嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、外周血管疾病、嚴(yán)重心力衰竭、肝腎功能不全者，對(duì)阿司匹林過(guò)敏者，哮喘及出血性疾病或有出血傾向者，目前有明確活動(dòng)性消化性潰瘍者，血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜100×109/L者，近4周內(nèi)使用非甾體抗炎藥。

1.2 分組及用藥：所有ACS患者入院后均即刻口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg負(fù)荷量，隨后按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)分組治療。其中口服組68例，男性39例，女性29例，年齡46～87歲，平均（75.4± 10.2）歲；肛塞組52例，男性30歲，女性22例，年齡45～88歲，平均（75.5±10.4）歲。2組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙史等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者射血分?jǐn)?shù)、白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、血紅蛋白數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者基礎(chǔ)用藥、冠狀動(dòng)脈造影病變支數(shù)、行支架術(shù)及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組30例，男性16例，女性14例，年齡47～87歲，平均（76.0±10.2）歲，與ACS患者比較，性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2組患者基礎(chǔ)用藥包括β-受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-Ⅰ抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素-Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、他汀類及低分子肝素等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。出院后，口服組口服腸溶阿司匹林100mg/d，肛塞組腸溶阿司匹林100mg/d，完整置入肛管內(nèi)端近直腸處，手法同住院期間，如無(wú)禁忌證均堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥。所有入選ACS患者出院后均堅(jiān)持同時(shí)口服氯吡格雷75mg/d至少1周，未行介入治療的患者可酌情應(yīng)用，對(duì)行介入治療的患者，酌情服用9～12個(gè)月或以上。

1.3 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率測(cè)定［3］：試劑ADP、AA由美國(guó)Cayman和Sigma公司提供。采用含3.18%枸櫞酸鈉0.3mL的真空采血管取血 2mL（1∶9抗凝），輕柔混勻；以1 000r/min離心 10min，提取 富血 小板 血 漿（platelet-richplasma，PRP），剩余血液再以3 000r/min離心 30min，取出上層貧血小板血漿（platelet-poor plasma，PPP）；PPP血小板計(jì)數(shù)為（10～20）×109/L；用PPP調(diào)整PRP至（200～300）×109/L；將PRP及PPP各200μL分別加入到2支比濁管內(nèi)，在血小板聚集儀中，分別將PRP及PPP的透光度調(diào)節(jié)為90和10；在PRP中加攪拌棒，比濁管置37℃溫育3min；攪拌10～20s后，將1/10體積的ADP、AA誘導(dǎo)劑加入PRP中，記錄聚集時(shí)間不少于3min。注意事項(xiàng)，抽血時(shí)排序?yàn)榈?管，混勻時(shí)輕柔，整個(gè)測(cè)定在3h內(nèi)完成。

1.4 血小板活化標(biāo)志物CD62p的測(cè)定：用真空采血針穿刺靜脈，枸櫞酸鈉抗凝管（美國(guó)BD公司）取第2管血2mL，輕輕混勻，立即將5μL全血加入放有10μL的IgG1鼠抗體（美國(guó)BD公司提供）的塑料上機(jī)管中，輕輕混勻立即閉光室溫反應(yīng)20min；每管反應(yīng)充足后加入1mL含1%多聚甲醛的PBS固定液固定20min，置4℃冰箱保存，24 h內(nèi)上機(jī)檢測(cè)；流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD公司）上機(jī)檢測(cè)。注意事項(xiàng)，抽血時(shí)排序?yàn)榈?管，混勻時(shí)輕柔，嚴(yán)格操作，24h內(nèi)完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率：入院時(shí)肛塞組、口服組ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。用藥 1周后肛塞組及口服組ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率雖仍高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肛塞組與口服組ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率及下降變化率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組入院及1周后ADP和AA誘導(dǎo)血小板聚集率及變化率比較Table 1 The ADP and AA-induced aggregation rate and the rate of change of every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

表1 各組入院及1周后ADP和AA誘導(dǎo)血小板聚集率及變化率比較Table 1 The ADP and AA-induced aggregation rate and the rate of change of every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

*P＜0.05 vs control group by t test

Groups n Admission ADP AA A week Decline rate A week Decline rate 41.3±11.2 5.9±14.5 41.1±10.9 6.1±14.6 Control 30 36.7±10.6 36.7±10.6 - 36.7±10.6 -Transanal 52 52.9±15.4* 41.0±5.1 11.9±10.3 41.1±15.1 11.8±10.4 Oral 68 47.2±16.9*

2.2 血小板CD62p水平：入院時(shí)肛塞組、口服組血小板CD62p水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）；用藥1周后肛塞組、口服組與對(duì)照組及肛塞組與口服組血小板CD62p下降變化率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組入院及1周后血小板CD62p水平及變化率比較Table 2 The Platelet CD62P levels and the rate of change in every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

表2 各組入院及1周后血小板CD62p水平及變化率比較Table 2 The Platelet CD62P levels and the rate of change in every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

*P＜0.05 vs control group by t test

Groups n Admission time A week Decline rate Control 30 17.0±8.8 - -Transanal 52 28.1±18.9* 17.3±11.5 10.8±18.5 Oral 68 27.9±15.4*18.8±10.2 9.1±11.9

2.3 不良反應(yīng)：在1周內(nèi)均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，肛塞組阿司匹林對(duì)肛直腸無(wú)刺激（患者無(wú)主訴）。在隨訪6個(gè)月中，肛塞組無(wú)出血及其他不良反應(yīng)；口服組出現(xiàn)上消化道大出血1例（1.47%），出現(xiàn)黑便2例（2.94%）。肛塞組與口服組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.350，P＞0.05）。出血患者均為年齡＞75歲的老年患者。

2.4 臨床事件：肛塞組、口服組患者在出院后均按冠心病二級(jí)預(yù)防用藥，6個(gè)月隨訪結(jié)果，肛塞組出現(xiàn)臨床事件4例（7.69%），口服組出現(xiàn)臨床事件5例（7.35%），2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.048，P＞0.05）。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化受累動(dòng)脈的病變從內(nèi)膜開(kāi)始，纖維組織增生，繼發(fā)病變有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂、局部血栓形成。局部血栓形成是由于動(dòng)脈管腔小、血流速度快、血小板易聚集，故容易形成血小板血栓。血小板的環(huán)氧化酶對(duì)阿司匹林特別敏感，小劑量即可抑制血栓素A2的合成，口服小劑量阿司匹林后，阿司匹林在體內(nèi)分解產(chǎn)生水楊酸，后者與血小板中的環(huán)氧化酶結(jié)合，產(chǎn)生不可逆性的抑制血小板胞漿內(nèi)花生四烯酸代謝，導(dǎo)致血栓素A2的合成減少，并抑制血小板的聚集功能，從而起到抗血栓的作用［3］。小劑量阿司匹林（75～300mg/d）具有抗血小板作用，中劑量（500mg/d）具解熱鎮(zhèn)痛效應(yīng)，大劑量（＞4g/d）具抗炎抗風(fēng)濕作用［4］，故本研究選用劑量為100mg。在本研究中，肛塞組與口服組所選劑量為100mg/d，2組ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率和變化率以及CD62p水平降低幅度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

阿司匹林是一種以親脂狀態(tài)跨胃和上消化道黏膜的弱酸性藥物，在服用腸溶片3～4h內(nèi)即達(dá)到血藥濃度峰值。由于口服阿司匹林是通過(guò)胃和上消化道黏膜吸收的，因此其中一些被豐富的黏膜酯酶水解為不具活性的形式即水楊酸。用質(zhì)子泵抑制劑抑酸可增加黏膜酯酶水解阿司匹林為無(wú)活性產(chǎn)物的潛能，并因此減少乙酰基水楊酸的腸吸收，同時(shí)阿司匹林顯著增加胃腸道出血，此二者為口服代謝途徑不足之處，致阿司匹林的凈效益明顯縮小［5］。ACS患者中，往往有不能口服藥物的昏迷或者禁食者，還有合并其他口服用藥如質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥等，這些藥物通過(guò)相互作用影響口服阿司匹林的吸收及藥效，此外還有消化性疾病的患者，口服阿司匹林對(duì)上消化道黏膜有直接刺激作用。在急性期抗血小板治療過(guò)程中，對(duì)昏迷患者可應(yīng)用口服研磨阿司匹林入胃管，但對(duì)胃有損傷，而對(duì)于禁食患者、合并有活動(dòng)性消化性潰瘍或出血及同時(shí)口服質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥藥物的患者一直也沒(méi)有好的解決方法。雖然，趙燕等［6］報(bào)道靜脈與口服阿司匹林效果一樣，但目前市場(chǎng)上暫無(wú)靜脈制劑，因此本研究結(jié)果恰好提供了一種替代途徑。肛塞給藥療效與口服一樣，且可以避免對(duì)消化道黏膜直接刺激，避免與口服質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥的相互作用，而且通過(guò)直腸黏膜迅速吸收進(jìn)人血液，不受胃酸的影響，用藥劑量準(zhǔn)確，起效時(shí)間短，吸收也較充分。

萬(wàn)云高等［7］研究發(fā)現(xiàn)ACS患者體內(nèi)血小板處于高度活化狀態(tài)，CD62p水平測(cè)定可作為冠心病監(jiān)測(cè)的有效指標(biāo)。本研究中，通過(guò)測(cè)量CD62p降低幅度了解阿司匹林抗血小板聚集效果，2種給藥途徑治療1周后ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率降低幅度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CD62p水平下降變化率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示肛塞途徑給藥與口服途徑給藥一樣有效，對(duì)于那些不宜使用口服阿司匹林的ACS患者，在急性期或者住院期間可采用肛塞途徑給藥，這為阿司匹林的臨床應(yīng)用提供了新的途徑。

阿司匹林的不良反應(yīng)主要有出血并發(fā)癥、胃腸刺激癥狀、腹瀉及皮疹等［8］。本研究中，肛塞組用藥1周內(nèi)未見(jiàn)出血并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，2組6個(gè)月隨訪結(jié)果出現(xiàn)的臨床事件（包括隨訪半年內(nèi)的再發(fā)急性心肌梗死，再住院行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)、住院期間及隨訪期間的心源性死亡、其他原因死亡、急性腦梗死等）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿司匹林肛塞可能為可采用的有效給藥途徑。

［1］ 李小鷹，方全，王建安，等.阿司匹林在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國(guó)專家共識(shí)（2005）［J］.中華心血管病雜志，2006，34（3）：281-284.

［2］ BECKER RC，MEADE TW，BERGER PB，et al.The primary and second prevention of coronary artery disease：american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines（8th Edition）［J］.Chest，2008，133（6 Suppl）：S776-814.

［3］ 洪鳳芹.藥物治療急性心肌梗死116例臨床分析［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2010，17（1）：73-74.

［4］ 郭敏，王靜，鄒陽(yáng)春，等.埃索美拉唑在預(yù)防長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林引起胃粘膜損傷中的臨床療效［J］.中華心血管病雜志，2009，29（7）：481-482.

［5］ 胡大一.臨床試驗(yàn)薈萃分析質(zhì)疑阿司匹林在血管疾病一級(jí)預(yù)防的地位［J］.中華內(nèi)科雜志，2009，48（10）：805.

［6］ 趙燕，沈潞華，楊明，等.阿司匹林靜脈給藥在急性冠脈綜合征中的可行性研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35（12）：1126-1129.

［7］ 萬(wàn)云高，華琦，萬(wàn)歲桂，等.急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板活化標(biāo)志物的變化及臨床意義［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26（2）：81-83.

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（本文編輯：劉斯靜）

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《河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》編輯部

COMPARISON OF TWO ASPIRIN USE WAYS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME

LIU Gang，DENG Lailin，HUA Yajun
（ Department of Cardiovascular Internal Medicine，the People′s Hospital of Yuyao City，Zhejiang Province，Yuyao 315400，China）

ObjectiveTo compare the efficacy of transanal versus oral aspirin use in patients with acute coronary syndrome（ACS），to observe the reaction and clinical events in 6 months of transanal aspirin use in ACS patients，in order to find an alternative to medication.MethodsAs a randomized prospective controlled study，a total of 120 ACS patients with unstable angina and acute myocardial infarction，who had never taken aspirin and clopidogrel before admission，were randomly treated with oral aspirin（100mg/d，OA，n=68）and transanal spirin through the anus（100mg/d，TA，n=52），excluding the automatical transferred and the lost.Control group：30 cases of patients without structural heart disease and blood disease，had never taken aspirin and clopidogrel.Aspirin sensitivity was tested by optical platelet aggregation induced by adenosine diphosphate（ADP）and arachidonic acid（AA）.The serum CD62p contents were examined by flowcytometry.ResultsThe lower amplitude of ADP-induced platelet aggregation rate in the transanal group was（11.9±10.3）%，compared with the oral group（5.9±14.5）%，there was no statistically significant difference；The lower amplitude of AA-induced platelet aggregation rate in the transanal group was（11.8±10.4）%，compared with the oral group（6.1±14.6）%，the difference was not statistically significant.The decreasing of platelet CD62p levels in the transanal group was（10.8±18.5）%，and（9.1±11.9）%in the oral group，the difference was not statistically significant.After 6-month follow-up，there were 4 cases of clinical events（7.69%）in the transanal group，and 5 cases（7.35%）in the oral group.There was no statistically significant difference.ConclusionFor the ACS patients who take aspirin by any of the above two ways in the first week of the acute phase of ACS，there are no significant difference in the dcreasing level of the AA-induced platelet aggregation and platelet CD62p between the two groups.Compared with the oral administration of aspirin，the transanal way may reduce the direct stimulation of the gastrointestinal mucosa，and may be an alternative anti-platelet therapy in patients with ACS.

coronary arteriosclerosis；aspirin；administration，rectal

R541

A

1007-3205（2012）09-1000-04

2012-02-03；

2012-04-15

劉剛（1977-），男，湖北鄂州人，浙江省余姚市人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事心血管內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.004