硫辛酸對糖尿病周圍神經病變的療效觀察

韓瑞平，谷春芳

（1.哈勵遜國際和平醫院心血管內科，河北省衡水053000；2.哈勵遜國際和平醫院內分泌科，河北衡水 053000）

·論 著·

硫辛酸對糖尿病周圍神經病變的療效觀察

韓瑞平1，谷春芳2

（1.哈勵遜國際和平醫院心血管內科，河北省衡水053000；2.哈勵遜國際和平醫院內分泌科，河北衡水 053000）

目的觀察硫辛酸（alpha-lipid acid，ALA）治療糖尿病周圍神經病變（diabetic periphery neuropathies，DPN）的臨床療效，以及對氧化應激和內皮功能的影響。方法將120例患者隨機分為治療組60例（ALA 600mg靜脈滴注）和對照組60例（燈盞花素40mg/d靜脈滴注，維生素B1100mg/d、維生素B12250μg/d肌內注射）；并檢測治療前后氧化應激功能指標和血管細胞黏附分（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）、細胞間黏附分子（intercelluar adhesion molecular-1，ICAM-1）的水平。結果治療組肢體疼痛、麻木、發熱、發涼以及感覺減退的改善率分別為70.7%、78.7%、58.8%、63.3%、59.4%，均明顯高于對照組的34.8%、43.1%、23.8%、29.4%、27.8%（P＜0.05），神經傳導速度、血流動力學的改善也優于對照組（P＜0.05）。ALA可抑制氧化應激反應，降低ICAM-1的水平（P＜0.01），升高超氧化物歧化酶活力（P＜0.01），降低丙二醛含量（P＜0.05），VCAM-1治療前后差異無統計學意義。結論ALA治療DPN療效滿意。可抑制DPN患者氧化應激反應及降低ICAM-1水平。

糖尿病神經病變；硫辛酸；治療結果

糖尿病周圍神經病變（diabetic periphery neuropathies，DPN）是糖尿病常見的慢性并發癥，患病率高達40% ～50%，嚴重影響患者生活質量。DPN發生主要是由氧化應激導致的微血管病變和神經損傷引起，目前尚缺乏療效顯著的治療手段［1-2］。近年來，我院在臨床上應用硫辛酸（alpha-lipid acid，ALA）治療DPN取得一定的效果。本研究旨在觀察抗氧化劑ALA對DPN患者的確切療效，以及ALA對氧化應激和內皮功能的影響，為DPN的治療尋找新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2009年1月—2010年12月在本院住院治療、按WHO（1999年）標準［3］診斷為2型糖尿病且肌電圖檢查存在DPN的患者120例。入選患者排除近期服用有抗氧化應激作用的藥物如維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽及調脂藥物者；急性感染、腫瘤、肝病、心力衰竭、急性腦梗死及酮癥酸中毒者；其他因素引起的神經病變者。參照隨機數字表，將患者按入院先后隨機分為治療組60例，男性38例，女性22例，年齡51～76歲，平均（66.3±7.1）歲；對照組60例，男性36例，女性24例，年齡52～79歲，平均（65.2±6.7）歲。2組性別、年齡、癥狀、病程相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法：常規飲食控制加口服降糖藥和（或）胰島素控制血糖在良好的狀態，治療前15d停用止痛藥。治療組ALA 600mg/d加入250mL生理鹽水中避光靜脈滴注。對照組燈盞花素40mg加入生理鹽水250mL靜脈滴注，維生素B1100mg、維生素B12250μg肌內注射，1次/d。2組均連續應用2周。

1.3 觀察指標：觀察治療組治療前后糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、超氧化物歧化酶（ superoxide dismutase， SOD）、 丙 二 醛（malondiacdehyde，MDA）、血管細胞黏附分子 -1（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（intercelluar adhesion molecular-1，ICAM-1）變化；觀察治療組與對照組治療前后癥狀改善、血流動力學、運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）變化以及不良反應。

1.4 療效判斷：顯效，自覺癥狀明顯好轉或消失，神經傳導速度較前增加或恢復正常；有效，自覺癥狀有改善，神經傳導速度較前略有增加；無效，癥狀無改善或惡化，神經傳導速度無變化。

1.5 統計學方法：應用SPSS16.0軟件包進行數據處理，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ALA治療前后血糖及血脂水平的變化：ALA治療后，HbA1c、TG、TC和LDL-C水平均較治療前有所降低，同時HDL-C水平略有上升，但是差異無統計學意義，見表1。

表1 ALA治療前后血糖及血脂水平比較（n=60，±s）

表1 ALA治療前后血糖及血脂水平比較（n=60，±s）

HbA1c：glycosylated hemoglobin；TC：total cholesterol；TG：total glycerin；HDL-C：high density liporotein-cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol

組別 HbA1c（%） TC（c/mmol·L-1） TG（c/mmol·L-1） HDL-C（c/mmol·L-1） LDL-C（c/mmol·L-1）治療前 9.38±1.94 5.11±1.23 2.01±0.61 1.17±0.32 2.5 1±0.61 5±0.82治療后 8.87±2.11 4.71±0.92 1.54±0.68 1.40±0.21 2.2

2.2 ALA治療前后外周神經病變癥狀改善情況：2組治療后，肢體疼痛、麻木、發熱、發涼以及感覺減退均有不同程度的改善，治療組明顯優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療后癥狀改善比較 （n=60，例數，%）

2.3 2組治療前后血流動力學變化：與治療前比較，治療后2組血流動力學指標，如全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及纖維蛋白原均明顯改善（P＜ 0.05），且治療組改善更為顯著（P＜0.05），見表3。2.4 2組治療前后神經傳導速度變化：治療組治療后MNCV及SNCV較治療前明顯增加（P＜0.05），以尺神經SNCV改善更顯著，治療組明顯優于對照組（P＜0.05），見表4。

表3 2組治療前后血流動力學變化比較（n=60，±s）

表3 2組治療前后血流動力學變化比較（n=60，±s）

*P＜0.05與治療前比較 #P＜0.05與對照組比較（t檢驗）

組別 全血黏度（η/mpa·s）血漿黏度（η/mpa·s）紅細胞壓積（%）纖維蛋白原（ρ/g·L-1）對照組治療前 5.42±1.14 3.67±0.71 45.68±3.84 4.29±0.54治療后 4.17±0.97* 2.23±0.51* 43.38±4.28* 3.81±0.51*治療組治療前 5.84±1.14 3.75±0.51 47.29±2.69 4.29±0.77治療后 4.11±0.78*#1.78±0.31*#41.22±2.89*#2.33±0.48*#

表4 2組治療前后神經傳導速度變化比較（n=60，±s，υ/m·s-1）

表4 2組治療前后神經傳導速度變化比較（n=60，±s，υ/m·s-1）

*P＜0.05與治療前比較 #P＜0.05與對照組比較（t檢驗）MNC：motor nerve conduction velocity；SNCV：sensory nerve conduction velocity

組別MNCV SNCV尺神經 脛神經 尺神經 脛神經對照組治療前 43.21±3.22 33.28±3.17 41.31±2.18 33.64±4.28治療后 46.38±2.18 36.18±5.11 46.49±3.28* 35.29±2.66治療組治療前 44.69±4.11 34.29±2.58 41.29±3.29 32.91±3.14治療后 47.83±3.59*#37.18±2.85*#45.62±2.98*#34.51±2.18*#

2.5 ALA治療前后氧化應激和內皮功能變化：與治療前相比，ALA治療14d后患者SOD活力升高（P＜0.01），MDA含量降低（P＜0.05），ICAM-1水平降低（P＜0.01），VCAM-1治療后有下降趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 ALA治療前后氧化應激和內皮功能指標比較 （n=60，±s）

表5 ALA治療前后氧化應激和內皮功能指標比較 （n=60，±s）

*P＜0.01 #P＜0.05與治療前比較（t檢驗）SOD：superoxide dismutase；MDA：malondiacdehyde；VCAM-1：vascular cell adhesion molecular-1；ICAM-1：intercelluar adhesion molecular-1

組別 SOD（kU/L）MDA（c/nmol·L-1）VCAM-1（ρ/μg·L-1）ICAM-1（ρ/μg·L-1）治療前 16.34±3.14 5.12±0.44 63.58±10.22 297.33±30.15治療后 21.35±2.99* 3.82±1.24# 59.17±12.43 183.47±38.59*

2.6 不良反應：治療組20例出現疼痛、皮膚發紅，療程結束以后癥狀均消失，對照組無明顯不良反應。

3 討 論

糖尿病神經病變的發病機制復雜，線粒體超氧化物產生過多是導致糖尿病慢性并發癥的共同機制，這為抗氧化物治療提供了理論依據。ALA被譽為“萬能抗氧化劑”，在生物體內可清除自由基和活性氧，螯合金屬離子，維持機體正常的抗氧化劑水平，共同發揮生物抗氧化作用［5］。SOD能清除超氧陰離子保護細胞免受損傷，其對機體氧化與抗氧化的平衡起至關重要的作用［5］。研究［6］發現ALA可明顯抑制高糖引起的活性氧產物增加。MDA是脂質過氧化產物，可反映體內脂質過氧化的程度。本研究結果顯示，ALA治療后患者SOD活力顯著升高，血清MDA含量明顯減少。提示ALA可以提高抗氧化應激的能力，清除過氧化脂質，保護細胞免受損傷。

DPN起病隱匿，進展緩慢，其主要病理改變是神經纖維發生節段性脫髓鞘，軸索再生能力受損而出現“退化”［6-7］，特點為感覺神經受累較早，臨床表現為肢體麻木、疼痛等，其發病機制目前有以下觀點：①血糖水平升高，引起神經組織非酶促作用使糖尿病患者神經受損；②血液黏稠度增高，使神經微血管血流減慢，誘發血栓形成，導致周圍神經缺血、缺氧；③脂肪代謝紊亂，不但直接損壞神經細胞的結構和功能，而且還減少舒血管因子的產生，對髓鞘本身的修復有一定影響，因此治療的關鍵就是降低血黏度，疏通微循環，增加血流量，從而改善缺血缺氧狀態，增加營養神經的血液灌流［8］。本研究結果顯示，ALA作為一種強效抗氧化劑，其臨床療效明顯優于對照組，在神經傳導速度及血流動力學改善方面亦優于對照組，對肝腎功能無損傷。

糖尿病患者長期高血糖形成糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs），導致內皮功能損傷進而出現血管細胞因子和趨化因子的激活，后者又激活細胞表面黏附因子的表達如VCAM-1、ICAM-1［2］，導致微循環障礙，形成缺血-炎癥的惡性循環，加速糖尿病神經病變的發生和發展［9］。研究［10］證實，ALA對腫瘤壞死因子-α和AGEs等引起的核因子-κB的活化有很強的抑制作用，可使細胞黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表達下調，減少內皮細胞因子和內皮素的表達，緩解內皮功能紊亂。本研究顯示，ALA治療2周后DPN患者中ICAM-1水平明顯下降。提示ALA可以保護血管內皮細胞不受AGEs所誘導的氧化應激損傷，緩解內皮功能紊亂，減慢神經病變的進展。這為ALA在臨床的應用提供了新的證據。本研究還顯示VCAM-1在ALA治療后有下降趨勢，但差異無統計學意義。考慮與DPN中VCAM-1、ICAM-1有不同的貢獻［11-12］，或者ALA對VCAM-1、ICAM-1作用不同有關［13-15］。此外，在臨床應用中，還需要關注水針和凍干粉針的差別。以水針形式制成的ALA從生產到患者使用都呈液體狀態，這種劑型生產成本較低，但穩定性差、有效期較短；而且因為水針劑型需要穩定劑苯甲醇、乙二胺等，可能引起輸液反應等不良反應。而凍干粉針劑型的ALA藥物保存穩定性好、不易變質，有效期顯著延長，一般可達3～4年；且無任何添加劑，對患者安全性顯著提高。故在臨床應用中優先選擇凍干粉針劑型的ALA。

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（本文編輯：趙麗潔）

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1007-3205（2012）09-1056-04

2012-03-05；

2012-06-08

韓瑞平（1953-），男，河北衡水人，哈勵遜國際和平醫院副主任醫師，從事心血管內科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.025