鹽酸地爾硫艸卓脈沖控釋微丸的制備與體外釋放影響因素的研究

張曉暉，郭 英，孫建軍，曹德英

（1.內蒙古醫學院附屬醫院藥劑科，內蒙古呼和浩特010059；2.河北醫科大學藥學院藥劑學教研室，河北石家莊050017）

鹽酸地爾硫艸卓脈沖控釋微丸的制備與體外釋放影響因素的研究

張曉暉1，郭 英1，孫建軍1，曹德英2*

（1.內蒙古醫學院附屬醫院藥劑科，內蒙古呼和浩特010059；2.河北醫科大學藥學院藥劑學教研室，河北石家莊050017）

目的制備鹽酸地爾硫艸卓脈沖控釋微丸并考察體外釋放影響因素。方法采用擠出滾圓法制備載藥

丸芯，以流化床包衣法分別包覆內層低取代羥丙基纖維素（1ow substituted hydroxypropy1ce11u1ose，L-HPC）溶脹層和外層乙基纖維素水分散體控釋層來制備脈沖控釋微丸，并考察溶脹層材料類型、溶脹層包衣增重、溶脹層包衣液中十二烷基硫酸鈉（sodium a1ky1 su1fate，SDS）濃度及控釋層包衣增重對釋藥的影響。結果藥物通過控釋層衣膜破裂而釋放，溶脹層材料類型、溶脹層包衣增重、溶脹層包衣液中SDS濃度及控釋層包衣增重等對脈沖控釋微丸的釋藥時滯和釋放速度均有顯著影響。結論該方法制備的脈沖控釋微丸，在模擬人體內胃腸道pH值變化條件下達到了時滯為4h，滯后1.5h，累積釋藥80%以上的脈沖釋藥效果。

地爾硫艸卓；脈沖釋藥；微丸

時辰藥理學研究［1-4］發現，一些疾病如心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、關節炎等發作有晝夜節律性，高血壓、心絞痛、心肌梗死、僵晨及腦卒中等常在凌晨發作。為有效預防和治療這些疾病，如能在凌晨給藥治療效果最好，但此時用藥多有不便。如在睡前給藥，凌晨藥物釋放發揮療效，則能實現最佳時間釋放藥物，達到最佳療效和最小不良反應。鹽酸地爾硫艸卓是一種高效的鈣通道拮抗劑，對心絞痛、高血壓等心血管疾病具有良好的治療效果，故本研究選擇鹽酸地爾硫艸卓制備脈沖微丸。患者晚上臨睡前服藥，間隔4h后于次日凌晨脈沖釋放，從而對凌晨到早晨易發生的心血管事件起到預防和治療作用。

1 材料與方法

1.1 儀器：754型紫外可見分光光度計（上海光譜儀器有限公司）；D-800LS智能藥物溶出儀（天津大學無線電廠）；擠出滾圓造粒機（上海華東理工大學）；ZYL微型流化床包衣機（常州佳發制藥機械有限公司）。

1.2 試藥：鹽酸地爾硫艸卓（上海淮海制藥廠）；微晶纖維素（MCC日本旭化成公司）；低取代羥丙甲纖維素（L-HPC營口奧達藥用輔料廠）；羥丙甲纖維素（hydroxy propy1 methy1 ce11u1ose，HPMC E5上海Co1orcon有限公司）；乙基纖維素水分散體（Sure1ease上海Co1orcon有限公司）。

1.3 脈沖微丸的制備：將藥粉與MCC（1∶3）過80目篩，混合均勻，加適量水制成濕料，經擠出篩板擠成直徑相等的條狀，置滾圓機內，調節擠出時間、滾圓轉速和滾圓時間，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃烘干，以16～20目的微丸進行包衣。

將丸芯置于流化床中，設置床進風溫度38℃，噴霧壓力0.5kg，輸液速度2mL/min。以底噴方式進行包衣。將L-HPC分散于水溶液中作為內層包衣液即溶脹層，乙基纖維素水分散體（Sure1ease）為外層包衣液即控釋層，在持續攪拌下進行包衣。每次包衣后經流化干燥10min，收取16～20目脈沖微丸進行釋放度考察。

1.4 標準曲線的制備：精密稱取經105℃干燥2h的鹽酸地爾硫艸卓對照品約20mg，置100mL容量瓶中，加入稀釋介質溶解并稀釋至刻度。分別精密稱取1、2、4、6、7、8mL至100mL容量瓶中，加入相應稀釋介質至刻度，得濃度為2、4、8、12、14、16mg/L的溶液，于237nm波長處測定吸收度A，將吸收度與濃度作線性回歸，分別得回歸方程。0.1mo1/L鹽酸C=3.92×10-3+5.08×10-2A（r=0.999 8）pH6.8磷酸緩沖溶液C=1.47×10-3+5.18×10-2A（r=0.999 7）。

1.5 釋放度測定：按釋放度測定法（中國藥典2005版附錄第一法）轉籃法。轉速為100r/min。為模擬胃腸道的釋藥情況，2h前用0.1moL/L鹽酸溶液，2h后用pH6.8的磷酸溶液做溶出介質。在一定時間內取樣5mL，經0.8μm微孔濾膜過濾后，在237nm處測定吸收度，代入標準方程，計算藥物濃度，求得藥物的累積釋放百分率。

2 結 果

2.1 溶脹層材料類型對釋藥的影響：保持控釋層包衣增重17%，分別用HPMC和L-HPC為溶脹層材料，包衣增重為17%，藥物釋放度測定結果見圖1。結果表明，L-HPC溶脹性能強于HPMC，能夠實現后期脈沖釋放的要求。HPMC后期釋放緩慢，類似于緩釋。故選用L-HPC為溶脹層可以較好的滿足定時釋放的條件。

2.2 溶脹層包衣增重對釋藥的影響：保持控釋層包衣增重17%不變，改變溶脹層包衣增重分別為12%、17%和22%，藥物釋放度測定結果見圖2。結果表明，溶脹層包衣增重達到一定厚度時，方能獲得脈沖釋放效果。隨溶脹層厚度增加，時滯后的釋藥速度也加快。

2.3 溶脹層包衣包衣液中SDS濃度對釋藥的影響：改變溶脹層包衣液中SDS濃度分別為0.030、0.050、0.070 moL/L，溶脹層包衣增重17%，控釋層包衣增重17%不變。制備包衣微丸，藥物釋放度測定結果見圖3。結果表明，隨著SDS濃度的增加，微丸的釋藥時滯縮短，時滯后的釋放速度加快。但當SDS濃度達到一定值后（0.050mo1/L），時滯后的釋放速度無明顯差別。這可能因為，促使一定厚度的外膜破裂，需要一臨界溶脹壓，隨著SDS厚度的增大水的滲透速率逐漸加快，從而使溶脹層可以更快的達到并超過臨界溶脹壓，導致外膜破裂，藥物迅速釋放。

2.4 控釋層包衣增重對釋藥的影響：保持溶脹層包衣增重為17%，改變控釋層包衣增重，使其增重分別為12%、17%、22%，藥物釋放度測定結果見圖4。結果表明，隨著控釋層包衣厚度的增加，時滯延長，改變控釋層包衣增重可調整脈沖釋藥微丸的時滯。包衣增重12%、17%和22%的微丸的釋藥時滯分別為2.5、4.0和6.0h。但包衣增重為22%時，6.0h內幾乎沒有釋藥，6.0h后釋放曲線并沒有呈現出預期的脈沖釋藥效果。可見，控釋層包衣增重對釋藥時滯有非常顯著的影響。

2.5 電鏡掃描微丸結果：圖5為包衣微丸外型掃描圖，包衣微丸圓整度好，外膜包衣致密光滑，符合包衣要求。圖6為包衣微丸的切面結構圖，微丸分3層，有外到里依次為控釋層（Sure1ease）、L-HPC和丸芯。Sure1ease層包衣膜致密均勻，L-HPC層為粉狀多空結構，說明包衣工藝合理可行。

3 討 論

目前研究的膜控型脈沖微丸主要是通過調整微丸衣層結構及膜材的種類和用量來實現控時脈沖［5-10］。本文曾用有機酸誘導方法制備脈沖微丸［11］，這種脈沖制劑的衣膜由pH不依賴性低滲透型的聚合物如丙烯酸樹脂分散體組成，丸芯中含有機酸和模型藥物。有機酸和膜中季胺鹽基團發生離子交換等化學反應，改變了膜的結構，藥物以滲透泵的形式通過衣膜上的微孔迅速釋放出來。但脈沖效果不如雙層膜控微丸的效果好，故最終選擇雙層膜控的方法制備脈沖微丸。

本研究內層溶脹材料選用L-HPC，外層控釋材料選用乙基纖維素水分散體，所制備的DIL脈沖控釋微丸取得了較好的脈沖效果。當溶脹層增重17%，控釋層增重17%時，體外達到了時滯為4h，滯后1.5h，累積釋藥80%以上的脈沖釋藥效果。其體內行為有待進一步研究。（本文圖見封三）

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（本文編輯：劉斯靜）

ZHANG Xiaohui1，GUO Ying1，SUN Jianjun1，CAO Deying2*
（1.Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical Collage，Hohehaote 010059，China；2.Department of Pharmaceutics，the School of Pharmacy，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China）

ObjectiveTo study the preparation of di1tiazem hydroch1oride（DIL）pu1sati1e contro11ed-re1ease pe11ets and various inf1uence factors on in vitro re1ease.MethodsThe cores of pu1sti1e pe11ets were prepared by extrusion-spheronization and coated with 1ow-substitued hydroxypropy1ce11u1ose（L-HPC）as the inner swe11ing 1ayer and ethy1ce11u1ose aqueous dispersion as the outer contro11ed 1ayer.The main factors inc1uding coating materia1s of the swe11ing 1ayer，amount of swe11ing 1ayer，concentration of sodium a1ky1 su1fate（SDS）in swe11ing 1ayer，amount of outer contro11ed membrane，which inf1uenced re1ease of pe11ets，were investigated.ResultsThe drug re1ease was triggered by rupturing the membrane of the conrto11ed 1ayer.The coating materia1s of the swe11ing 1ayer，amount of swe11ing 1ayer，concentration of SDS in swe11ing 1ayer，amount of outer contro11ed membrane had significant effect on the 1ag time and the re1ease rate.ConclusionThe pu1sti1e re1ease pe11ets，with a 1ag time of 4h and more than 80%re1eased within fo11owing 1.5h under the simu1ated gastro intestina1 pH conditons，can meet the requirements of pu1sti1e re1ease preparation.

Di1tiazem；pu1sati1e re1ease；pe11ets

R944.9

A

1007-3205（2012）10-1166-03

2012-03-05；

2012-05-15

張曉暉（1978-），女，內蒙古呼和浩特人，內蒙古醫學院附屬醫院主管藥師，醫學碩士研究生，從事藥物新劑型的研究。

*通訊作者。E-mai1：Caody@hebmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.10.020

STUDIES ON PREPARATION OF DILTIAZEM HYDROCHLORIDE PULSATILE CONTROLLED-RELEASE PELLETS AND VARIOUS INFLUENCE FACTORS