CYFRA21-1化療前后變化早期評估進展期非小細胞肺癌化療療效的價值

趙同偉 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高 亮 陳永健 孫 馨 陳 韻

目前肺癌已經成為我國惡性腫瘤死因的第1位［1］。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%，70%的肺癌患者在確診時已經是局部晚期或遠處轉移(Ⅲb/Ⅳ期)［2］。對于局部晚期或遠處轉移NSCLC患者，全身化療是他們治療的重要選擇之一。目前化療療效評價系統(response evaluation criteria in solid tumors，RESIST)為評價體系，評價結果分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable diease，SD)和進展(progressive diease，PD)［3］。其中，疾病控制(diease control，DC)包括 CR、PR、SD 3 種評價，療效評價為DC的患者繼續使用原方案化療，療效評價為PD的患者需要調整治療方案，給予二線治療或姑息治療。目前化療療效初次影像學評價往往在2個周期化療后進行，也就是說評價為PD的患者調整治療方案大多數在2個周期化療后，徒然增加了該類患者化療不良反應和經濟負擔，延誤了治療方案的調整，這也是影像學評價的缺陷之一。對于晚期NSCLC患者，如果化療1個周期后能夠早期預評價影像學DC，那么就可以早期檢出PD患者，及時終止無效的化療，有益于“活的更長、活的更好”的個體化治療目的。細胞角蛋白19片段(cytokeratin 21 fragment，CYFRA21-1)是細胞角蛋白中間絲的亞單位，表達于上皮細胞和上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞。研究發現CYFRA21-1在NSCLC中廣泛表達，它具有預測手術、化療、靶向治療等治療手段療效和預后的作用［4～6］。本研究通過檢測進展期NSCLC患者1個周期化療前后CYFRA21-1水平變化來研究其在預評價腫瘤DC和預測PFS中的價值，國內尚未見同類研究。

材料與方法

1.一般資料:2009年4月～2011年4月在浙江省人民醫院住院的進展期NSCLC患者。納入標準:①病理或細胞學診斷明確，Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者;②既往未曾行抗腫瘤治療;③GP方案化療至少1周期以上;④病灶客觀能評價;⑤病例資料完整，未失訪;⑥化療前、后CYFRA21-1檢測數值中至少1項超過3.8ng/ml。排除標準:①化療未完成1周期的;②合并腦轉移;③年齡＞85歲。

2.方法:采用羅氏公司E170型MODULAR全自動電化學發光免疫分析儀檢驗血液樣本，分別在化療前1周內和第2周期化療前1周內檢測化療前、化療1周期后CYFRA21-1數值，結果以ng/ml表示，血清CYFRA21-1臨界值為3.8ng/ml(浙江省人民醫院檢驗中心提供)。CYFRA21-1變化:以CYFRA21-1變化率表示，CYFRA21-1變化率=(化療前水平-1周期化療后水平)/化療前水平×100%。

3.療效評價:根據RESIST1.1標準評價療效，分為 CR、PR、SD和PD?；?周期后評價療效，將CR+PR+SD定義為影像學DC，將PD定義為影像學PD。CR+PR+SD/總數=疾病控制率(diease control rate，DCR)?；熐昂偷?周期化療后4周進行相關的影像學檢查以評價療效。腫瘤無疾病進展時間(progression-free survival，PFS):從第1次化療時間開始計算，直至影像學顯示腫瘤PD為止的時間。采用住院、門診和電話方式隨訪，隨訪截止時間是2011年8月31日。

4.統計學方法:采用受試者特征工作曲線(receiver operating characteristics curve，ROC)來評價CYFRA21-1變化率對于DC的預評價效能，根據Youdern指數來確定最佳變化閾值以判斷DC;采用連續校正χ2檢驗或Fisher四格表精確檢驗判斷各預后因子對于化療療效的影響，采用Logistic多因素風險回歸和Spearman相關分析進一步分析對化療療效有影響的預后因子在化療后DC預評價中的作用;采用Kaplanmeier法進行各預后因子對PFS影響的單因素生存分析，對PFS有影響的預后因子采用多因素COX多因素風險回歸進一步分析。所有檢驗和P值均取雙側，規定P＜0.05有統計學意義。

結 果

1.患者臨床特征:46例符合條件的局部晚期和轉移性NSCLC患者納入本研究?；颊呋€特征如下:男性33例(71.7%)，女性13例(28.3%)，中位年齡59.5(44～78)歲。體重變化者(下降＞5%)11例(23.9%)，體重未變化者(下降≤5%)35例(76.1%)。ECOG PS評分0～1和2分的分別有43例(93.5%)和3例(6.50%)。有吸煙史者24例(52.2%)，無吸煙史者22例(47.8%)。臨床分期Ⅳ期和ⅢB期患者分別是39例(82.9%)和7例(17.1%)，周圍型肺癌和中央型肺癌患者分別為30例(65.2%)和16例(34.8%)。非鱗癌患者23例(50.0%)，其中腺癌22例(47.8%)，大細胞癌1例(2.2%);鱗癌15例(32.6%)，診斷為NSCLC但未能進一步明確類型者8例(17.4%)。所有患者至少接受了1周期GP方案化療，其中1～2周期19例(41.3%)，3～4周期17例(37.0%)，5～6周期 10例(21.7%)，中位化療周期數3周期(1～6周期)?；煰熜Х矫?，PR患者18例(39.1%)，SD患者19例(41.3%)，PD患者9例(19.6%)，總的 DCR達80.4%。截止隨訪日期，已發生 PD患者 43例(93.5%)，未PD者3例(6.5%)。

2.CYFRA21-1變化率和影像學DC的關系:應用ROC曲線研究1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預評價影像學DC的評價效能。結果發現化療前后CYFRA21-1變化率預評價影像學DC的ROC面積為0.796，當CYFRA21-1變化率為-16.6%時，Youdern指數最大，此時敏感度和特異度分別為91.9%和77.8%。定義當CYFRA21-1變化率≥-16.6%時稱為CYFRA21-1變化陽性，預評價療效DC;當CYFRA21-1變化率＜-16.6%時稱為CYFRA21-1變化陰性，預評價療效PD。ROC曲線見圖1。

圖1 化療前后CYFRA21-1變化率預評價影像學DC的ROC曲線

3.影響影像學DC的單因素分析:CYFRA21-1變化(P＜0.01)和體重變化(P＜0.05)是有意義的預評價影像學DC的因子，而性別、PS評分、年齡、吸煙、臨床分期、大體類型和病理學類型均和患者影像學DC無關(P＞0.05)。Logistic多因素風險回歸分析知CYFRA21-1變化(OR=46.9，P＜0.01)和體重變化(OR=0.0760，P＜0.05)均是預評價影像學評價DC的獨立預評價因子，Spearman相關分析知CYFRA21-1變化和影像學DC呈明顯正相關(r=0.670，P＜0.01)。

4.各因素對化療的PFS預后生存分析(表1):CYFRA21-1變化陽性患者的PFS明顯長于陰性患者(中位值分別是5.84個月和1.21個月，P＜0.01)，預后更佳。除了CYFRA21-1變化外，影像學評價DC、體重變化、化療周期數也是影響患者PFS預后的重要因子(P＜0.01)，而年齡、性別、PS評分、大體分型、病理類型、臨床分期均與PFS預后無關(P＞0.05)。CYFRA21-1變化對PFS影響的生存曲線見圖2。

5.COX多因素風險回歸分析:將單因素分析有統計學意義的4項因子進行COX多因素風險回歸分析，結果知 CYFRA21-1變化(HR=0.506，P＞0.05)不是預測PFS的獨立預后因子，影像學評價DC(HR=0.020，P ＜0.01)、體重變化 (HR=5.29，P＜0.01)和化療周期數(HR=0.583，P＜0.05)均是預測PFS的獨立預后因子。

討 論

CYFRA21-1水平和NSCLC的研究中，既往主要集中在CYFRA21-1基礎水平對治療的療效和預后評估方面，多數研究提示不管分期如何治療前CYFRA21-1高水平均是不良預后因子［7］。CYFRA21-1化療前后變化來評價化療療效方面的研究中，主要集中在CYFRA21-1變化評價有效(objective response，OR)方面，2個周期前后CYFRA21-1變化率來評價化療療效研究較多，1周期CYFRA21-1變化率來預評價化療療效方面研究較少［8～10］。上述研究缺陷顯而易見，那就是無法進一步區分預評價為無效的患者是PD還是SD，也就無法早期檢出PD患者，無法及時中止無效的化療。化療前后CYFRA21-1變化早期預評價影像學DC方面的研究極少，國內尚未見同類研究。

表1 各因素對化療的Kaplan-meier單因素生存分析

圖2 CYFRA21-1變化陽性和陰性時進展期NSCLC患者PFS生存曲線

本研究ROC分析發現CYFRA21-1變化率預評價影像學 DC效能較高，CEA變化率閾值為 -16.6%;CYFRA21-1變化是預評價DC的獨立預評價因子，CYFRA21-1變化和影像學DC呈明顯正相關。研究結果明確了閾值為-16.6%的CYFRA21-1變化可以預評價影像學DC，顯示CYFRA21-1變化率在評價DC方面有較高的預評價效能，有臨床應用的價值和可行性。以往的研究集中在1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預評價化療OR方面，均肯定了CYFRA21-1變化率在預評價化療療效方面的價值［10，11］。李玲等［12］研究發現 CYFRA21-1 變化可以來評價晚期NSCLC患者化療的影像學療效評價。上述結果提示CYFRA21-1變化在預評價影像學DC和OR方面均有較高的評價效能，不同之處在于本研究通過預評價DC有助于確定1周期化療后是否PD，是否需要調整治療方案，臨床實用性更強。本研究結果提示CYFRA21-1變化陽性預評價患者化療療效為DC，CYFRA21-1變化陰性預評價患者化療療效為PD，提示腫瘤進展可能性很大，很可能需要調整治療方案。

本研究生存分析顯示CYFRA21-1變化是影響化療后PFS的重要因子，結果說明CYFRA21-1變化可以有效預測化療后患者的PFS。李玲等［12］也發現在不同的CYFRA21-1變化組中PFS明顯不同，CYFRA21-1的變化可用來預測PFS。本研究結果顯示了CYFRA21-1變化在預評價化療療效和預后中的作用，CYFRA21-1變化陽性時，預評價DC，PFS較長，化療效果好;而CYFRA21-1變化陰性時，預評價PD，PFS短，化療效果差。COX多因素風險回歸分析知CYFRA21-1變化不是預測PFS的獨立預后因子，而影像學DC是獨立的PFS預后因子。結果說明相比于CYFRA21-1變化影像學DC在預測PFS中起更重要作用。綜合本研究診斷試驗和生存分析結果提示目前CYFRA21-1變化無論在療效評價還是在預后評估方面都不能取代RECIST評價體系，但可以作為它的有效輔助預評價手段。據此考慮對于CYFRA21-1變化陽性的患者繼續原方案化療，而對于陰性患者1周期化療后行影像學檢查，如影像學評價尚SD但病灶已明顯增大或PD均應考慮終止原方案化療，根據患者具體情況采用二線治療或給予姑息治療。本研究也顯示體重變化、化療周期數是也是PFS預后的獨立預后因子，這和既往的研究結果一致［13，14］。

綜上所述，在CYFRA21-1基礎水平陽性的晚期NSLCL患者中，1個周期化療前后CYFRA21-1變化率閾值-16.6%給臨床下一步治療提供了有價值的參考信息。根據CYFRA21-1變化性質確定1個周期后是否需要做影像學檢查，是否需要調整治療方案，實現治療的個體化。當然鑒于本研究例數有限，其閾值結果和上述臨床思路尚需大型多中心、前瞻性、開放性臨床試驗進一步檢驗和修正。其他如CYFRA21-1變化率閾值是否因病理類型、臨床分期不同而改變、CYFRA21-1聯合其他指標共同預評估療效和預后等問題也有必要進一步研究。

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