Aurora激酶抑制劑研究進(jìn)展*

冷 瑩，袁浩亮，張微微，陳亞?wèn)|，陸 濤

中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)部分子設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210009

細(xì)胞分裂周期是一個(gè)嚴(yán)格調(diào)控、高度有序的過(guò)程，細(xì)胞的有絲分裂對(duì)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。而有絲分裂的偏差會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，這和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[1]。Aurora激酶家族是一類能調(diào)節(jié)中心體和微管功能的絲氨酸/蘇氨酸激酶，分為三個(gè)亞型：Aurora A、B和C，在細(xì)胞有絲分裂的正常進(jìn)行中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。Aurora激酶異常表達(dá)往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂的過(guò)程中出現(xiàn)大量的異常現(xiàn)象，很可能引起遺傳不穩(wěn)定和誘發(fā)腫瘤的增長(zhǎng)[2]。而Aurora激酶獨(dú)特的藥理作用機(jī)制以及與惡性腫瘤的關(guān)系，使得它成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)，而其抑制劑也被認(rèn)為是具有良好開發(fā)前景的新型抗腫瘤藥物。

1 Aurora激酶的生物學(xué)功能及其與腫瘤的關(guān)系

Aurora激酶參與了有絲分裂的各項(xiàng)重要事件，包括紡錘體裝配、中心體成熟、染色體分離以及胞質(zhì)分裂等。在正常細(xì)胞中，Aurora激酶依靠各種形式的調(diào)控手段在特異的時(shí)間、空間表達(dá)和活化，作用于各種底物分子，從而實(shí)現(xiàn)不同的生物學(xué)功能[3]。腫瘤的形成是一系列基因突變積累的結(jié)果，在各種腫瘤細(xì)胞中普遍存在著基因組不穩(wěn)定的現(xiàn)象，而在許多人類癌細(xì)胞中都能觀察到Aurora激酶的過(guò)表達(dá)[4]。1988年首次從結(jié)腸癌中克隆出人類的Aurora A和Aurora B基因，同時(shí)Aurora A被確定為癌基因。

Aurora A是Aurora激酶家族中最重要的成員，是有絲分裂過(guò)程中最主要的調(diào)節(jié)器。編碼基因定位于20q13.2，該區(qū)在許多腫瘤中普遍存在擴(kuò)增，如乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和甲狀腺癌等[5]。在正常的情況下，Aurora A在有絲分裂過(guò)程中的表達(dá)和分配是被嚴(yán)格調(diào)控的。Aurora A的mRNA在S后期被積累，并在G2/M達(dá)到峰值，進(jìn)入G1期后開始下降。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Aurora A定位于中心體，在中心體分離以及細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Aurora A能通過(guò)磷酸化Ser625穩(wěn)定星體關(guān)聯(lián)蛋白（ASAP），這個(gè)過(guò)程對(duì)紡錘體的形成非常重要。此外，Aurora A還能磷酸化中心體蛋白轉(zhuǎn)化酸性含卷曲螺旋蛋白3（TACC3），從而調(diào)節(jié)微管穩(wěn)定因子結(jié)腸和肝腫瘤高表達(dá)基因（ch-TOG），ch-TOG與紡綞體微管的形成有關(guān)[6]。并且Aurora A、TACC1和ch-TOG形成的三聚復(fù)合物已經(jīng)在乳腺癌中被證實(shí)。Aurora A還會(huì)干擾凋亡前體因子，例如p53[7]。Aurora A通過(guò)磷酸化Ser215廢除p53的結(jié)合和反激活功能，它還能磷酸化p53的Ser315位點(diǎn)引起p53不穩(wěn)定。此外，過(guò)表達(dá)的Aurora A還能導(dǎo)致基因不穩(wěn)定，在腫瘤形成之前的主要表現(xiàn)為中心體擴(kuò)增、染色體四倍性以及過(guò)早的姐妹染色單體分離[8]。相反，Aurora A活性的抑制會(huì)引起紡錘體瓦解，從而生成一個(gè)單一的紡錘體，Aurora A缺陷則會(huì)導(dǎo)致有絲分裂延遲以及同源染色體不重合。

Aurora B被稱為染色體過(guò)客蛋白，編碼基因定位在染色體17p13，在原發(fā)性結(jié)腸癌、乳腺癌以及口腔鱗狀上皮癌中都有高表達(dá)。Aurora B在有絲分裂的前期至中期定位于著絲粒，進(jìn)入有絲分裂后期之后逐漸轉(zhuǎn)移到紡錘體中間區(qū)域[9]。在有絲分裂過(guò)程中，Aurora B能與內(nèi)部著絲粒蛋白（INCENP）以及生存素在著絲粒上形成復(fù)合物。Aurora B會(huì)干擾細(xì)胞周期以及相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，例如condensin I和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。免疫耗竭的Aurora B能減少對(duì)condensin I中Ser10位點(diǎn)的磷酸化，導(dǎo)致condensin I相關(guān)的染色體減少大約50%。而在T細(xì)胞中，mTOR抑制劑雷帕霉素能降低Aurora B激酶的活性，抑制Aurora B介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)程[10]。研究表明，Aurora B能夠磷酸化Mis13的Ser100和Ser109位點(diǎn)，促進(jìn)著絲點(diǎn)裝配的進(jìn)行。因此抑制Aurora B激酶會(huì)引起著絲點(diǎn)裝配的抑制，從而導(dǎo)致多核細(xì)胞的形成。在有絲分裂過(guò)程中，Aurora B能磷酸化Ser10/Ser28位點(diǎn)，從而干擾組蛋白H3，引起異染色質(zhì)蛋白1（HP1）的解離。此外Aurora B還能干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

Aurora C也是一種染色體過(guò)客蛋白，和Aurora B有相同的分布。在有絲分裂中，Aurora C在前期和中期定位于著絲粒，后期定位在微管中間區(qū)域[11]。免疫共沉淀表明Aurora C能夠和Aurora B及survivin發(fā)生作用，在體內(nèi)還能觀察到Aurora C和INCENP的聯(lián)系。雖然目前Aurora C的生物功能還不是很清楚，但是普遍認(rèn)為Aurora C和Aurora B功能相似，在胞質(zhì)分裂中發(fā)揮相似的作用。Aurora C或者Aurora B的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致多核細(xì)胞的形成。相反，野生型的Aurora C激酶的過(guò)表達(dá)能夠減少由于Aurora B激酶突變誘導(dǎo)的多核細(xì)胞的數(shù)量。Aurora C在哺乳動(dòng)物的睪丸中高表達(dá)，能夠促進(jìn)精子的產(chǎn)生并對(duì)纖毛和鞭毛進(jìn)行調(diào)節(jié)。Aurora C在腫瘤中的相關(guān)報(bào)道較少，但在原發(fā)性結(jié)腸癌和一些癌細(xì)胞系中檢測(cè)到了過(guò)表達(dá)的Aurora C。

2 Aurora激酶活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特征

Aurora激酶的三個(gè)亞型在結(jié)構(gòu)上具有高度保守性，有一個(gè)長(zhǎng)度在309～403范圍內(nèi)的氨基酸序列，包括N末端區(qū)（39～129）、蛋白激酶區(qū)以及C末端區(qū)（15～20）[12]。 蛋白激酶區(qū)具有典型的 bilobal結(jié)構(gòu)，其中較小的N-末端殘片包含一個(gè)五股反向的β片狀結(jié)構(gòu)和兩個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu) （氨基酸殘基127～215）。較大一點(diǎn)的C-末端殘片為α螺旋結(jié)構(gòu)(氨基酸殘基216～385)，含與多肽底物結(jié)合有關(guān)的活性環(huán)。Aurora A和Aurora B在C末端催化區(qū)域的氨基酸序列保守性達(dá)到71%，這對(duì)底物和抑制劑的特異性非常重要。

Aurora激酶抑制劑主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的作用于疏水性的ATP結(jié)合口袋從而發(fā)揮抑制作用。目前已經(jīng)有Aurora A和Aurora B激酶的晶體結(jié)構(gòu)報(bào)道，為小分子抑制劑的研究提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。晶體結(jié)構(gòu)研究表明，Aurora激酶的活性位點(diǎn)可以劃分成四個(gè)部分：溶劑暴露前口袋區(qū)、鉸鏈區(qū)、疏水的后口袋區(qū)以及磷酸鹽結(jié)合區(qū)域[13]（如圖1所示）。ATP結(jié)合口袋的進(jìn)入由一個(gè)看門氨基酸殘基Leu210控制。溶劑暴露前口袋由氨基酸殘基Tyr212、Ala213、Pro214、Leu215、Gly216、Arg220、Lys224、Leu264、Gly265、Ser266、Arg137、Leu139 和 Phe157組成。鉸鏈區(qū)由氨基酸殘基210–216組成，是氫鍵網(wǎng)絡(luò)形成的主要區(qū)域，并且大多數(shù)小分子抑制劑都是通過(guò)和主鏈上的Glu211以及Ala213形成直接的氫鍵作用而結(jié)合在激酶鉸鏈區(qū)上。疏水的后口袋區(qū)是一個(gè)選擇性口袋，存在于大部分激酶中。在Aurora激酶中該位點(diǎn)是由鉸鏈區(qū)的Leu210和Glu211、甘氨酸富集環(huán)中的Val147，以及激酶中的Ala160和Leu194組成。這個(gè)疏水的后口袋是非保守的，主要用于增加親和力和選擇性。高度溶劑暴露的磷酸鹽結(jié)合區(qū)域由氨基酸殘基Lys143、Phe144、Lys162、Leu164、Leu178、Glu181、Leu194、Leu208、Arg255、Lys258、Glu260、Asn261、Leu263、Lys271、Ile272、Ala273、Asp274、Phe275 和 Trp277 組成，比溶劑暴露前口袋區(qū)大得多。結(jié)構(gòu)分析研究表明，溶劑暴露前口袋區(qū)和磷酸鹽結(jié)合區(qū)都在ATP結(jié)合口袋的外部，并且高度暴露在溶劑中，因此，可以根據(jù)這兩個(gè)區(qū)域的特性來(lái)對(duì)候選藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，從而改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

圖1 Aurora激酶活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)

3 Aurora激酶抑制劑的研究進(jìn)展

Aurora激酶作為抗癌藥物發(fā)展中的一個(gè)重要靶標(biāo)，已經(jīng)吸引了很多制藥公司和科研機(jī)構(gòu)對(duì)其抑制劑進(jìn)行研究和開發(fā)。目前已經(jīng)有大量關(guān)于Aurora激酶小分子抑制劑的報(bào)道，其中部分化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，如表1所示。

3.1 第一代Aurora激酶抑制劑

表1 處于臨床研究階段的Aurora激酶抑制劑

ZM447439（喹唑啉類）是從250,000多個(gè)對(duì)Aurora A激酶具有抑制活性的化合物中篩選出來(lái)的一類喹唑啉衍生物，抑制Aurora A和B的IC50值分別為 110 nmol·L-1和 130 nmol·L-1。 它能調(diào)控細(xì)胞中的染色體排列、細(xì)胞分裂和有絲分裂檢查點(diǎn)[18]。ZM447439的介導(dǎo)作用能夠減少組蛋白H3的磷酸化，抑制BUBR1、MAD2以及Cenp-E著絲點(diǎn)的定位，主要是對(duì)Aurora B產(chǎn)生抑制作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，ZM447439對(duì)血液惡性腫瘤包括急性骨髓（AML）和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病均有抑制活性。在有p53缺陷的細(xì)胞中，ZM447439能夠增強(qiáng)核內(nèi)復(fù)制，表明p53非依賴性機(jī)制可能對(duì)ZM447439誘導(dǎo)的四倍性有影響。目前，ZM447439已進(jìn)入I期臨床研究階段。構(gòu)效關(guān)系研究表明，苯甲酰苯胺是一個(gè)疏水口袋結(jié)合基團(tuán)，用小的親脂性基團(tuán)如3-氟苯胺、2,3-二氟苯胺和3-氟乙酰苯胺取代苯胺基更有利于終端和疏水結(jié)合口袋的結(jié)合。而用吡唑環(huán)取代連接喹唑啉母核的苯胺基團(tuán)，能提高Aurora B的特異選擇性。

Hesperidin（黃酮類）是 Bohringer公司于 2001年通過(guò)高通量篩選的方式得到的一個(gè)黃酮類化合物。最初是作為一個(gè)廣譜的激酶抑制劑，2003年發(fā)現(xiàn)了它能通過(guò)ATP競(jìng)爭(zhēng)的方式特異性的抑制Aurora B，IC50值為 259 nmol·L-1[27]。 同時(shí)對(duì)其他激酶如AMPK、LCK、MKK1、MAPKAP-K1、CHK1 和 PHK 等都能產(chǎn)生交叉反應(yīng)。Hesperidin能延遲細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中從中期到后期的轉(zhuǎn)變，并且使細(xì)胞在中心體分離之后就過(guò)早地退出有絲分裂。藥理實(shí)驗(yàn)表明，Hesperidin能夠定位到著絲點(diǎn)，從而破壞檢查點(diǎn)蛋白，并且能誘導(dǎo)胞質(zhì)分裂以及多倍性。Aurora B/INCENP/Hesperadin晶體復(fù)合物的分析表明，Hesperadin的吡喃酮部分能夠和Aurora B的催化區(qū)相結(jié)合，從而對(duì)Aurora B起到抑制作用。Hesperidin是第一個(gè)被證實(shí)的Aurora B抑制劑，但在臨床試驗(yàn)上還沒(méi)有完全被證實(shí)。

VX-680/MK0457（嘧啶類）是基于Aurora激酶的ATP結(jié)合口袋設(shè)計(jì)的一個(gè)4,6-二氨基嘧啶衍生物，它靶向 ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制 Aurora A、B、C的 IC50值分別為 0.6、18、4.6 nmol·L-1[31]。 腫瘤細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)表明，VX-680抑制細(xì)胞增殖的IC50值為15～113 nmol·L-1，對(duì) AML患者體內(nèi)獲得的白血病細(xì)胞的抑制活性IC50值為35～100 nmol·L-1。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)VX-680按一天2次腹膜內(nèi)給藥，劑量為 75 mg·kg-1，連續(xù)給藥 13天，能夠成功地減小腫瘤體積[32]。VX-680還能和野生型及突變型的Abl激酶結(jié)合，在Bcr-Abl突變體中VX-680抑制細(xì)胞增殖的 IC50值在 100到200 nmol·L-1之間。Bcr-Abl的突變體對(duì)抗腫瘤藥物伊馬替尼、尼羅替尼和達(dá)沙替尼具有耐藥性，因此VX-680可能成為治療與Abl相關(guān)腫瘤的新途徑。VX-680在2005年用于I期臨床試驗(yàn)，治療慢性髓細(xì)胞白血病（CML）以及T315I Bcr-Abl突變的急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）。但是由于可能引起的QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，Merck公司在2007年暫停了已經(jīng)處于I～Ⅱ期臨床的VX-680的注冊(cè)。

3.2 Aurora激酶的多重抑制劑

Aurora激酶的多重抑制劑對(duì) Aurora A、B、C均有抑制作用，其中典型的代表藥物有PHA-739358和 SNS-314。

PHA-739358（吡咯并吡唑類）是在臨床前候選化合物PHA-680632（吡咯并吡唑類）的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)改造而成的，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其對(duì)Aurora A、B、C 抑制活性 IC50值分別為 13、79、61 nmol·L-1[15]。對(duì)其他激酶如Abl、Ret、Trk-A抑制活性的IC50值分別 為 25、31、30 nmol·L-1， 它 還 能 抑 制 c-Abl 在Tyr393的自體磷酸化以及Brc-Abl下游信號(hào)分子的磷酸化。交叉驗(yàn)證表明，PHA-739358對(duì)FGFR-1的抑制作用是Aurora A的四倍。PHA-739358能夠誘導(dǎo)細(xì)胞多倍性的產(chǎn)生。最近PHA-739358已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床研究，用于伊馬替尼治療后復(fù)發(fā)的慢性粒細(xì)胞白血病以及靶向c-Abl治療之后癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的前列腺癌。

SNS-314（噻吩并嘧啶類）對(duì) Aurora A、B、C 都有很好的抑制作用，IC50分別為 9、31、3 nmol·L-1，是從高通量篩選的方式得到的先導(dǎo)化合物優(yōu)化而來(lái)，已經(jīng)處于1期臨床研究階段[20]。在分子和細(xì)胞水平，SNS-314能抑制組蛋白H3磷酸化并且中斷有絲分裂。SNS-314還能抑制各種人類腫瘤細(xì)胞的增殖，例如 HT-29、PC3、HeLa 和 A375，并且 BrdU IC50值在 1.8～9.3 nmol·L-1之間。 SNS-314能減小結(jié)腸癌細(xì)胞的體積，此外，對(duì)黑素瘤、前列腺癌以及肺癌細(xì)胞都有很強(qiáng)的抑制活性。該化合物于2007年8月進(jìn)入I期臨床研究，主要用于晚期實(shí)體瘤的治療。

3.3 Aurora A的特異性抑制劑

體外酶活性實(shí)驗(yàn)表明，Aurora A激酶的選擇性抑制劑非常值得關(guān)注。MLN8054和MLN8237是ATP競(jìng)爭(zhēng)性的Aurora激酶可逆抑制劑，兩者都對(duì)Aurora A具有選擇性，并且對(duì)Aurora A的敏感性比Aurora B大約高出40倍和200倍。

點(diǎn)評(píng)：婚姻的第一毒瘤就是托付心態(tài)。何謂托付心態(tài)？就是將自己的成功、快樂(lè)、幸福的權(quán)利交給外界來(lái)掌控。抱著這種心態(tài)的人，不會(huì)有成熟的關(guān)系。因?yàn)樗龝?huì)有“你應(yīng)該為我打理好一切”、“你應(yīng)該成為人上人”的妄念。這種妄念會(huì)導(dǎo)致她在風(fēng)雨面前，不思進(jìn)取、推卸責(zé)任、怨天尤人。正確的心態(tài)應(yīng)該是：自己才是問(wèn)題最好的解決者。在困難面前，做一個(gè)負(fù)責(zé)人的成年人，與他一起互相支持、共同成長(zhǎng)，開創(chuàng)未來(lái)。

3.4 Aurora B的特異性抑制劑

AZD1152（喹唑酮類）是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的Aurora B選擇性小分子抑制劑，抑制Aurora A和B的 IC50值分別為 1.36 nmol·L-1、0.37 nmol·L-1。 它是乙酰基苯胺取代的吡唑-氨基喹唑啉前體藥物，能在人類血漿中快速轉(zhuǎn)化成活性成分AZD1152-羥基喹唑啉吡唑乙酰基苯胺 （HQPA），AZD1152-HQPA對(duì)Aurora B有選擇性抑制作用[16]。此外，AZD1152對(duì)50多種其它類型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，以及包括FLT3、JAK2、ABL在內(nèi)的酪氨酸激酶均有抑制活性。

研究表明，AZD1152在體內(nèi)能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，在一些情況下還能引起顯著的腫瘤消退，在用AZD1152處理的動(dòng)物中，觀察到了磷酸化組蛋白H3的減少，4N或更高DNA含量細(xì)胞的增加，多核細(xì)胞產(chǎn)生以及細(xì)胞凋亡的增多，同時(shí)也觀察到了顯著卻短暫的骨髓細(xì)胞的減少，但在最后一次用藥后五天即可恢復(fù)[17]。臨床前研究表明，AZD1152能顯著地抑制淋巴細(xì)胞或者血小板的功能，但是沒(méi)有出現(xiàn)淋巴球減少癥和血小板減少癥。AZD1152目前已經(jīng)處于臨床I期，用于治療晚期實(shí)體腫瘤，以靜脈注射的方式給藥。AZD1152能協(xié)同增加長(zhǎng)春新堿和柔紅霉素的抗腫瘤效應(yīng)。

3.5 多靶點(diǎn)的Aurora激酶抑制劑

多靶點(diǎn)的Aurora激酶抑制劑不僅能抑制Aurora激酶，還對(duì)多個(gè)腫瘤治療靶點(diǎn)有抑制作用，其中典型的代表有AT-9283和ENMD-2076。

AT-9283（吡唑-苯并咪唑類）是Astex公司采用基于藥物的碎片發(fā)現(xiàn)方法獲得的一個(gè)多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能夠抑制酪氨酸以及絲氨酸/蘇氨酸激酶， 例如 Aurora A 和 B、JAK-2 和-3、Tyk2、RSK2，體外測(cè)得的IC50值都小于10 nmol·L-1[19]。AT-9283對(duì)野生型BCR-ABL或者突變的BCR-ABL以及BAF3均有強(qiáng)的抗增殖活性。該化合物的I/II期臨床實(shí)驗(yàn)主要是用于早期實(shí)體瘤和白血病的研究。AT-9283在I期臨床治療實(shí)體腫瘤中，通過(guò)靜脈注射72 h，每3周劑量按比例增加的方式給藥，最大耐受劑量為9 mg·m-2·d-1。 同時(shí)在2008年的ASCO會(huì)議中公布的另一個(gè)用于白血病的I期臨床研究表明：在AML、ALL、MDS以及CML患者中，連續(xù)72 h輸注AT-9283，最大耐受劑量為 108 mg·m-2·d-1，到目前為止尚未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

ENMD-2076（乙烯嘧啶堿類）是一個(gè)口服有效的乙烯嘧啶堿類化合物，選擇性的抑制Aurora A，對(duì)Aurora A和B抑制活性的IC50值分別為14 nmol·L-1和 290 nmol·L-1。 它還能抑制 Src、cKit、FAK、VEGFR2，IC50值分別為 100、40、5、80 nmol·L-1。研究表明，ENMD-2076能使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[22]。在臨床前的動(dòng)物模型中，ENMD-2076使得組蛋白H3陽(yáng)性的卵巢癌細(xì)胞1A9的比例增加到80%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，ENMD-2076能降低VEGFR2活性并且誘導(dǎo)對(duì)結(jié)腸癌的抗腫瘤作用。這些研究表明，ENMD-2076具有抗血管生成、阻礙細(xì)胞周期以及抗增殖活性，這為該化合物用于治療包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的血液癌提供了支持。ENMD-2076的I期臨床研究始于2008年3月，用于治療實(shí)體腫瘤，目前已經(jīng)制定了治療血液瘤的I期臨床研究計(jì)劃。

4 Aurora激酶抑制劑的開發(fā)策略

由于Aurora激酶亞型在有絲分裂中的作用和功能存在差別，抑制劑究竟是靶向單一的Aurora激酶亞型，還是同時(shí)作用于三個(gè)亞型以起到最大的抗腫瘤作用，至今還未闡明。為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，從腫瘤生物學(xué)角度去開發(fā)一些靶向作用于單個(gè)Aurora激酶亞型的選擇性抑制劑是很有必要的。目前已經(jīng)有一些Aurora激酶抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，包括非選擇性Aurora激酶抑制劑、Aurora A選擇性抑制劑、Aurora B/C選擇性抑制劑以及多靶點(diǎn)激酶抑制劑等[35]。

近年來(lái)已經(jīng)有少量的對(duì)多種激酶都有抑制作用的Aurora激酶抑制劑進(jìn)入臨床研究。這類抑制劑比特異性的靶向Aurora激酶的抑制劑更能增加有效治療的機(jī)會(huì)，并且作為不同類型的抗腫瘤藥物，它還能降低耐藥性的產(chǎn)生。目前已經(jīng)有多靶點(diǎn)的激酶抑制劑成功地用于癌癥治療的實(shí)例，例如舒尼替尼和伊馬替尼等。因此，與同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑相比，特異性靶向Aurora激酶的抑制劑的優(yōu)勢(shì)目前仍存在疑問(wèn)。

聯(lián)合治療是目前臨床上癌癥治療的重要策略，而Aurora激酶選擇性抑制劑和其他的抗腫瘤治療手段的結(jié)合可增強(qiáng)抗腫瘤作用[36]。例如，放射治療和AZD1152聯(lián)合使用能增加癌癥治療的敏感性；MK-0457和多西他賽的聯(lián)合使用在卵巢癌治療中起到增加抗腫瘤作用的效果。而目前對(duì)Aurora激酶抑制劑的聯(lián)合治療研究并不是很深入，因此今后在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中加入適當(dāng)?shù)穆?lián)合治療藥物對(duì)腫瘤治療有非常重要的意義。

5 總結(jié)和展望

近年來(lái)人們對(duì)Aurora激酶作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了大量的深入研究，推動(dòng)了Aurora激酶抑制劑的不斷向前發(fā)展，使其成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。本課題組采用基于碎片的藥物設(shè)計(jì)方法得到了一些結(jié)構(gòu)新穎的、具有Aurora抑制活性的化合物，對(duì)Aurora激酶抑制劑的研究提供了一些新的思路。Aurora激酶作為一個(gè)重要的有絲分裂調(diào)節(jié)器，從目前的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，Aurora激酶抑制劑的發(fā)展前景廣闊，很有可能在未來(lái)抗腫瘤新藥的開發(fā)中占據(jù)重要的地位。

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