雷公藤甲素藥代動力學研究進展*

邰 婷 ，江振洲 ，黃 鑫 ，吉金子 ，張陸勇 ，3**

中國藥科大學 1江蘇省新藥篩選中心；2藥物質量與安全預警教育部重點實驗室；3江蘇省藥效研究與評價服務中心，南京 210009

雷公藤（Tripterygium wilfordii）最早收載于《神農本草經》，其性溫、味苦澀，有祛風除濕、舒筋活絡、消腫止痛、殺蟲解毒等功效，是我國傳統中藥中治療自身免疫性疾病類風濕性關節炎的首選藥物[1]。20世紀60年代開始，因其對類風濕性關節炎療效確切，雷公藤逐漸引起世界范圍內的關注[2]。

1972年，Kupchan等[3]第一次在雷公藤的乙醇提取物中分離并鑒定出了具有顯著抗白血病活性的三環二萜內酯化合物——雷公藤甲素（雷公藤內酯醇，Triptolide，TP，圖 1）。 TP 生物活性廣泛，被認為是雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗囊腫和抗腫瘤等作用[4]。抗炎及免疫抑制作用在雷公藤甲素的藥理活性中最為突出，動物實驗研究[5-6]表明，TP能有效延長移植器官的存活，包括骨髓、心臟、腎臟和胰島移植。TP的抗腫瘤作用也引起了廣泛關注，它不僅能在體外和體內直接抑制腫瘤生長[7-8]，而且能增強多種化療藥物的抗腫瘤效應[9-10]。

圖1 雷公藤甲素的結構式

TP水溶性差，治療窗窄，對消化系統、泌尿生殖系統和血液系統等有較大的毒副作用[11]，因此其臨床開發研究受到了限制。1978年，昆明醫學院附一院用TP注射液對治療白血病進行了初期臨床觀察[12]。 從 5 μg·kg-1劑量開始，進行了 6 組 12 例的初步臨床治療。日劑量加至30 μg·kg-1時初見療效，當日劑量加至40 μg·kg-1時即開始有毒性反應而停藥。另有文獻[13]報道了以15例患者評估雷公藤甲素對類風濕性關節炎的治療效果，TP劑量控制在0.5～0.7 mg·d-1。雖然對大多數患者而言，各項指標都有了顯著改善，然而嚴重的不良反應依然導致47%的患者撤出了雷公藤甲素治療組。TP不良反應主要表現為白細胞減少、尿異常、肝功能損害（血清谷丙轉氨酶水平升高）、心肌損傷（心電圖變化）等。嚴格來說，所有這些雷公藤甲素的臨床試驗都不符合標準，因為它們不能滿足隨機和控制的基本要求；此外，患者數量過少，不足以得出科學的結論。然而，這些研究依然可以提示我們，雖然TP療效確切，但是TP的毒性劑量與有效治療劑量之間相差甚小，這極大地限制了TP的臨床應用。

一項最新的研究[14]發現，雷公藤甲素通過與XPB（也稱為ERCC3，RNA聚合酶II起始轉錄因子TFIIH的一個亞基）共價結合，抑制其ATP酶活性，從而抑制RNA聚合酶Ⅱ（RNAPII）介導的轉錄。抑制RNAPII介導的轉錄可能導致T細胞活化抑制和幾乎所有腫瘤細胞株的增殖抑制，這可以解釋雷公藤甲素的抗炎、免疫抑制和抗增殖活性。鑒于RNAPII介導的轉錄在細胞生長和存活中的重要作用，TP對XPB活性的抑制可能也是TP毒性的根本原因。另外，多種動物實驗均提示，TP的毒性主要表現在細胞增殖旺盛的組織，如骨髓、消化道、淋巴和睪丸組織[15]，這與上述推斷一致。因此，TP這一分子機制的發現意義重大。它幾乎可以用來統一解釋TP大部分已知的生物活性；同時，它還提示TP的藥理和毒理作用可能基于相同的分子機制。

如何在保持TP生物活性的前提下，降低TP的毒副作用，是使TP能夠安全有效地應用于臨床所亟需解決的關鍵問題。TP的毒性和藥效可能基于相同機制的這一發現提示，通過研究TP體內過程的特點，從而對靶組織藥物濃度進行有效控制可能改善TP的毒副作用。因此有必要對TP的藥代動力學和代謝特征進行深入了解。本文主要針對TP藥代動力學的研究進行了整理和歸納，并概述了基于改善TP體內藥動學特性所研發的新型TP衍生物和相關制劑，以期為TP的新藥開發研究提供助益。

1 雷公藤甲素的藥代動力學和代謝特征

1.1 TP的藥代動力學特征

薛璟等[16]報道，雷公藤甲素在大鼠各腸段均有較好的吸收，吸收效果按十二指腸、結腸、空腸和回腸的順序依次降低，但無特殊吸收部位，符合零級吸收速率，可能為被動擴散。

邵鳳等[17]報道，Beagle犬分別靜脈注射TP 0.05 mg·kg-1及灌胃 TP 0.05、0.08、0.1 mg·kg-1后，TP在體內代謝過程均符合一級動力學消除的二室模型。 靜注 0.05 mg·kg-1TP 后，T1/2β為（2.5±0.8）h，表明TP在Beagle犬體內消除較迅速；另外，表觀分布容積（V/F）和清除率（CL/F）分別為（1.3±0.4） L·kg-1和（0.36±0.05） L·h-1·kg-1。 3 個劑量灌胃組，Tmax、T1/2α和T1/2β，經檢驗無統計學差異，分別約為0.5h、1.5h和2.5h；隨著ig劑量的增加，Cmax存在明顯劑量依賴性，分別為（35±8）μg·L-1、（64±16） μg·L-1和（74±7） μg·L-1。 灌胃 0.05 mg·kg-1后，TP 在 Beagle 犬體內絕對生物利用度為75%±17%，表明TP經消化道給藥的生物利用度較高。

Shao等[18]報道，TP在雄性SD大鼠體內快速分布，廣泛代謝并迅速消除。灌胃TP 0.6、1.2、2.4 mg·kg-1后，TP血藥濃度在15 min內即迅速達峰，消除半衰期為 16.81～21.70 min，表觀分布容積（V/F）和消除率（CL/F）分別約為 0.32 L·kg-1和 0.06 L·min-1·kg-1。隨著 ig劑量的增加，Cmax分別為（254±47.34） μg·L-1、（446.65±112.86） μg·L-1和 （537.33±143.34） μg·L-1。靜脈注射0.6 mg·kg-1后，TP在大鼠體內的藥動學特征符合一室模型，表觀分布容積 （V/F）為 （1.27±0.25） L·kg-1，消除半衰期（T1/2β）為（15.10±4.44） min，消除率（CL/F）為（0.36±0.05）L·min-1·kg-1。TP 大鼠口服給藥的絕對生物利用度較高，灌胃0.6 mg·kg-1后，絕對生物利用度為72.08%。TP在心、肝、脾、肺、腎等組織中沒有蓄積，其在組織中的動力學特征與血漿中類似，經快速分布與消除，4 h后在血漿及組織中均檢測不到雷公藤甲素。48 h內，在尿液、糞及膽汁中僅可檢測到＜1%的原藥，表明TP主要經由代謝消除。另外，該研究結果還顯示，TP從體內消除后，才表現出滯后性的毒性，這可能與前文所述TP通過抑制RNAPII介導的轉錄而產生毒性相關。

1.2 TP的代謝特征

邵鳳等[19]利用LC/APCI/MS及LCMS-IT-TOF方法，在大鼠肝微粒體溫孵體系中鑒定到3種羥基化代謝物，并在大鼠尿液中也找到了此種羥基化代謝物，而膽汁與糞中未見。研究表明，在口服和靜脈注射兩種給藥方式下，TP代謝轉化的速度都很快，5 min內即能在血漿中檢測到代謝物。

Li等[20]分別采用人和大鼠的肝微粒體研究了CYP450酶系對TP的代謝作用。結果發現，TP在大鼠肝微粒體中可以被轉化為4種代謝產物，在人肝微粒體中可以被轉化為3種代謝產物，且均為TP的單羥基化代謝物。另外，該研究還提示，TP在人肝臟中的代謝主要由CYP3A4和CYP2C19介導，其中CYP3A4是TP羥基化的主要代謝酶。CYP3A4和CYP2C19主要在肝臟中表達[21]，因此相對于肝外的CYP450酶系，肝臟CYP450酶系在TP的代謝中具有更加重要的意義。

Du等[22]采用電場軌道阱回旋共振質譜儀（LTQ/Orbitrap mass spectrometer）串聯氫/氘交換技術（H/D exchange）的LC/HR-MS方法，通過復合數據挖掘技術，對TP在大鼠體內的代謝產物進行快速的結構鑒定。結果在大鼠尿液中發現了TP的38個I相代謝物、9個II相代謝物和8個氮-乙酰半胱氨酸代謝物。Du等通過準確的MS/MS數據來判斷代謝產物的結構，并進一步通過在線氫/氘交換實驗的數據來判斷結構中可交換的氫原子。結果表明，TP主要的I相代謝途徑包括羥基化、水解和去飽和化作用，產生的代謝產物隨后進行II相代謝過程。氮-乙酰半胱氨酸軛合物的存在顯示，TP可能生成活性中間產物，這可能與其毒性相關。

1.3 TP代謝的性別差異

Liu等[23]研究顯示，雷公藤甲素對SD大鼠的亞急性毒性存在明顯的性別差異，除生殖毒外，雌性大鼠較雄性大鼠對雷公藤甲素更為敏感。雷公藤甲素在雄性大鼠肝微粒體內的代謝速率明顯高于雌性大鼠，提示可能是某一雄性特異性的P450酶參與了TP的代謝。酶抑制試驗結果顯示，雌雄大鼠肝微粒體內的主要代謝酶同為CYP3A和CYP2B。由于雄性特異性表達CYP3A的亞型CYP3A2，進一步采用CYP3A2抗體進行抑制試驗后，發現雷公藤甲素的代謝差異明顯縮小，且顯著性差異消失。因此，CYP3A2在雄性大鼠肝臟的特異性表達可能是導致TP在雄性大鼠體內代謝快、毒性小的主要原因之一。

Liu等[24]在后續試驗中，通過采用新生期大鼠皮下注射谷氨酸鈉（MSG），選擇性造成大鼠生長激素分泌缺失，改變性別依賴性肝臟代謝酶表達的方法，進一步考察了TP代謝的性別差異。結果發現，MSG對雌鼠體內的CYP3A2表達及酶活性無明顯影響；但卻使CYP3A2在雄性大鼠肝臟內的高度表達降為痕量，CYP3A相關的紅霉素脫甲基活性也顯著降低，接近雌鼠水平。與CYP3A的表達和活性變化相類似，在谷氨酸鈉處理的大鼠體內，TP的代謝幾乎不存在性別差異。

1.4 肝臟CYP450活性對TP代謝的影響

Ye等[25]發現與TP合用的地塞米松可以顯著改變TP的代謝行為。地塞米松可以誘導CYP3A的活性，預處理地塞米松可以加速TP在體內的代謝，并能顯著增加一種TP單羥基化代謝產物的生成，同時減少TP在大鼠體內引起的肝臟毒性。根據以上結果，可以推測TP代謝產物的毒性很可能要低于TP本身，因此TP在體內可經代謝解毒。該研究提示，對TP代謝產物藥理和毒理作用的進一步研究，對于TP的臨床開發應用意義重大。

Xue等[26]采用肝臟特異性CYP450還原酶特異性敲除小鼠 （cytochrome P450 reductase knockout，KO）模型，通過比較KO小鼠與野生型（wild-type，WT）小鼠經雷公藤甲素處理后各自的毒性反應和毒代動力學過程，研究肝臟CYP450活性缺失對雷公藤甲素所致毒性的影響。結果發現，同樣劑量下，KO小鼠的毒性反應較WT小鼠更為嚴重，甚至出現死亡。LC-MS/MS結果顯示，與WT小鼠相比，TP在KO小鼠體內的清除速率明顯減慢，各主要毒性靶器官如肝臟、腎臟和脾臟等組織的藥物分布含量明顯升高。并且，在WT小鼠血漿中可以檢測到TP的單羥基化代謝產物，而在KO小鼠血漿中則未能檢出，提示TP的單羥基化代謝物毒性可能低于TP本身，肝臟CYP450活性對TP的羥基化代謝起著重要作用。上述結果表明，肝臟P450酶系的失活可以終止TP在肝臟內的代謝（主要為羥基化反應），從而增加其在體內的藥物濃度水平，以及改變與之相關的生物活性和毒性。

1.5 TP藥動學的研究意義

雷公藤甲素可導致機體多種臟器損傷，研究表明，肝臟CYP450酶系在TP的體內生物轉化中很可能起著代謝解毒和清除的作用，CYP450的活性決定了TP在體內的藥物濃度水平，以及與之相關的藥效和毒性。因此，任何影響肝臟CYP450活性的因素都可能增大TP在臨床應用中的風險。上述研究提示，臨床應用時需要注意雷公藤甲素的劑量和配伍，以避免由于藥物相互作用而發生不良反應；而采用基于血藥濃度的個性化給藥方案，可能可以顯著增加TP的治療效果和臨床應用的安全性；制定TP臨床給藥方案時，要充分考慮性別、年齡以及病理狀態對CYP450活性及TP代謝的影響。

另外，TP口服和靜脈注射的藥代動力學特征均提示，TP消除半衰期短，在體內經歷快速吸收、分布、代謝和消除，血藥濃度和各組織藥物濃度隨時間變化波動大，不具備理想的藥動學性質，不利于臨床應用，并可能因此增加臨床不良反應的發生率。因此，對具有良好藥動學特性的新型TP衍生物和相關制劑的科學探索顯得意義重大。

2 新型TP衍生物和相關制劑

2.1 TP的衍生物

TP的臨床開發應用受限于其難溶于水的特性、較差的藥動學性質和嚴重的毒性，因此研究者們致力于設計與合成具有良好藥動學特性的新型水溶性TP衍生物，以期降低藥物的毒副作用。前體藥物（prodrug，前藥）是指經過生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝后變為有活性的物質，這一過程可以改變母體藥物的體內藥動學特性。因此，在對TP新型衍生物的探索中，很多研究者們鐘情于對TP進行結構修飾，以獲得具有良好藥動學特性的TP前藥。

2.1.1 PG490-88NaPG490-88Na（又稱 TriptoSar，Omtriptolide Sodium 和 F-60008，圖 2），雷公藤甲素的14-琥珀酸鈉鹽，TP水溶性前藥，可在血液中轉化為 TP[27]，由泛華醫藥公司（Pharmagenesis）研發。動物實驗[28-29]顯示，它可以有效控制并減輕移植器官的加速型排斥反應和預防遠期的慢性排斥反應，并表現出有效的抗腫瘤作用，能有效減慢植入小鼠的人結腸和前列腺腫瘤的生長。

圖2 PG490-88Na的結構式

PG490-88Na首次I期臨床試驗的受試對象為難治性或復發性急性白血病的成年患者[30]。結果發現，PG490-88Na（連續給藥5天，每天一次，劑量>5.7 mg·m-2·d-1）對難治性或復發性急性白血病患者表現出治療效果，其最大耐受劑量為7 mg·m-2·d-1，小腦毒性是導致其劑量受限的原因。

Kitzen等[15]進行了PG490-88Na的I期臨床試驗的劑量遞增研究，受試對象為晚期實體瘤患者，給藥方式為每周靜脈注射一次，每兩周休息一周。試驗中較常出現的不良反應有貧血、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等，評級都為1～2級。然而，藥代動力學研究表明，PG490-88Na的藥動學特性存在較高的個體間差異（2～3倍），其轉化為TP的程度難以預測，轉化過程緩慢且不完全。因此，PG490-88Na并不是一個理想的TP衍生物，該臨床試驗已被迫暫停。此后，并無PG490-88Na臨床試驗的相關報道更新[31]。

2.1.2 WilGrafWilGraf（見圖3）是另一個由泛華醫藥公司（Pharmagenesis）研發的 TP口服前體藥物[2]。目前在臨床前試驗階段顯示出很強的免疫抑制活性，適合用于治療自身免疫性疾病和用于器官移植后的抗排斥藥物。動物試驗也顯示該藥的確能延長器官移植后動物的存活天數，WilGraf單用或與他克莫司合用都能有效預防大鼠心臟移植的排斥反應。

圖3 WilGraf的結構式

2.1.3 MinnelideMinnelide（見圖4）是由美國明尼蘇達大學的科學家合成的一種水溶性TP前藥，在體內及體外都可以轉化為TP[2]。它抗癌效果好，毒性較小，在體內可以誘導細胞凋亡和腫瘤消退[32]。在美國癌癥研究中心2010年的年會上提交的有關Minnelide臨床前數據顯示，在胰腺癌裸鼠模型上，Minnelide通過減小腫瘤的體積和減少腫瘤的蔓延，從而延長了小鼠的存活期，并且Minnelide在使腫瘤消退的有效劑量下未表現出毒性。Minnelide對治療胰腺癌有重要意義[33]，正在進入Ⅰ期臨床試驗階段[34]。

圖4 Minnelide的結構式

2.2 TP的相關制劑（新型載體）

自20世紀90年代以來，雷公藤制劑的研究發展迅猛，在平緩血藥濃度、提高療效、減少不良反應、增大治療窗和增加患者依從性等方面產生了重要影響。

2.2.1 TP的整體給藥南京軍區南京總醫院在普通雷公藤甲素片的基礎上采用新型藥用親水型高分子材料研制了雷公藤甲素緩釋片。王琳等[35]對緩釋片與普通片的體外釋放度及釋藥動力學進行了比較研究。結果發現，雷公藤甲素緩釋片和普通片的體外釋放均符合weibull動力學模型，藥物從緩釋片釋放50%（T50）及63.2%（Td）的時間明顯長于普通片，但兩者的形狀參數m均小于1，說明緩釋片和普通片的曲線形狀特征相似，均為釋藥曲線開始時比單指數模型的曲線更陡直。結果表明，采用親水型高分子骨架材料制備的雷公藤甲素緩釋片具有良好的緩釋作用，表現為先快后慢的釋藥行為，提示口服后表面藥物的大量溶出，可使血藥濃度迅速達到有效治療濃度，而后緩慢釋放，使藥物作用平穩而持久。

Liu等[36]以具有可生物降解和良好生物相容性的聚乳酸[poly（D，L-lactic acid），PLA]為載體，采用改進的自乳化溶劑蒸發法制備載有TP的聚合物納米粒 （TP-PLA-NPs）。 結果發現，TP-PLA-NPs對Wistar大鼠繼發性佐劑關節炎有較好的治療效果，長期給藥時表現出更好的抗炎效果。Liu等[37]又比較了灌胃給予TP-PLA-NPs和TP原藥對SD大鼠腎臟毒性作用的嚴重程度。腎臟損傷生物標記物NMR結果顯示，同樣劑量下，TP-PLA-NPs相較于TP，腎毒性表現不明顯，且在長期應用中，隨著劑量的增加，這種趨勢更趨顯著。該研究提示，PLA納米粒也許能夠成為一種減輕TP毒性的新劑型。

劉明星等[38-39]發現，以PLA為藥物載體的納米體系，可明顯減輕雷公藤甲素對肝臟、腎臟和睪丸的毒性。這可能是由于載體材料在體內的生物降解，使藥物釋放過程緩慢，從而減少藥物對其他器官或靶器官的副作用。

2.2.2 TP的局部給藥管詠梅等[40]對雷公藤微乳凝膠中雷公藤甲素的藥物動力學進行了研究，結果發現該雷公藤甲素屬一級動力學過程，主要藥動學參數值：T1/2α為 （18.4±10.25） h，T1/2β為 （22.0±3.49）h，Tmax為（6.7±1.63） h，Cmax為（82.9±17.63） μg·L-1。與片劑比較，微乳凝膠達峰時間較長，但可維持較長時間平穩的血藥濃度。結果表明，大鼠經皮給予雷公藤甲素后能快速吸收，血藥濃度平穩持久，能達到持效、長效的目的，提示TP經皮給藥具有合理性。另有研究顯示，固體脂質納米粒 （solid lipid nanoparticles，SLN）和微乳（microemulsion）都可以促進TP的透皮轉運[41]。

SLN是近十幾年來正在發展的一種新型的脂質載藥系統，具有毒性低、生物相容性好、控制釋放、可避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。研究表明，TP-SLN局部給藥對Freund’s完全佐劑所致的佐劑性關節炎有較強的治療作用，SLN的粒徑越小，抗炎活性越強，并能減輕TP對肝、腎等組織的毒性[42]。上述結果提示，TP-SLN透皮給藥后，可延緩藥物的釋放，提高藥物療效，降低藥物不良反應。

在經皮給藥系統中，微乳具有透皮能力強、穩定透皮時間長、透皮速率恒定等優點。微乳制劑可使TP的透皮給藥保持一個可控、持續和長效的過程，有利于減輕TP的毒副作用[43-44]。家兔皮膚刺激性試驗結果表明，微乳凝膠劑可降低雷公藤甲素的皮膚刺激性[43]。研究顯示，雷公藤甲素微乳凝膠具有良好的抗炎和鎮痛作用。

為了提高TP的治療指數，Xu等[45]研發了一種新型透皮給藥系統，即TP的增厚微乳凝膠劑（TP-loaded hydrogel-thickened microemulsion，TPMTH），用以治療類風濕性關節炎。動物實驗顯示，TP-MTH具有很好的療效，并且毒性較小，具有很好的安全性。

在一個動物實驗中[46]，給豬實施冠狀動脈血管成形術后，將TP涂布的支架安置于豬的冠狀動脈中。結果顯示，TP具有明顯抑制內膜增生和抗炎活性，從而可以抑制冠狀動脈再狹窄。TP通過整體給藥，毒副作用較大而使其臨床應用受限；另外，血管再狹窄是一個緩慢的過程，整體給藥不能在移植血管局部長時間保持有效濃度。血管腔內藥物涂布支架通過局部緩釋給藥，克服了上述缺點。

3 展 望

考慮到TP的毒性和藥效難以絕對分割，對TP的合理應用以及對靶組織藥物濃度的有效控制，可以在保持TP生物活性的前提下，降低TP的毒副作用。TP藥代動力學的研究結果提示，臨床應用時需要注意雷公藤甲素的劑量和配伍，以避免由于藥物相互作用（尤其是對CYP代謝酶的影響）而發生不良反應；采用基于血藥濃度的個性化給藥方案，是增加TP的治療效果和臨床安全性的可應用策略。另外，對TP新型衍生物和制劑的探索結果提示，設計具有較佳藥動學特性的TP前藥以及相關緩釋制劑，可以使TP的臨床安全應用成為可能。不過遺憾的是，迄今為止，仍未見TP或其衍生物進入II期臨床試驗。因此，研究者們仍需進一步深入研究，探索TP安全應用于臨床的相關方法。

[1] 楊夏焱，段宏泉，張鐵軍，等.雷公藤屬藥用植物的研究進展[J]. 中草藥，2005，36（7）：1093-6.

[2] Zhou ZL,Yang YX,Ding J,et al.Triptolide:structural modifications,structure-activity relationships,bioactivities,clinical development and mechanisms[J].Nat Prod Rep,2012,29(4):457-75.

[3] Kupchan SM,Court WA,Dailey RG,et al.Triptolide and tripdiolide,novel antileukemic diterpenoid triepoxides from Tripterygium wilfordii[J].J Am Chem Soc,1972,94(20):7194-5.

[4] Liu Q.Triptolide and its expanding multiple pharmacological functions[J].Int Immunopharmacol,2011,11(3):377-83.

[5] Liu Y,Chen Y,Liu FQ,et al.Combined treatment with triptolide and rapamycin prolongs graft survival in a mouse model of cardiac transplantation[J].Transpl Int,2008,21(5):483-94.

[6] Xin MJ,Cui SH,Liu S,et al.Triptolide prolonged allogeneic islet graft survival in chemically induced and spontaneously diabetic mice without impairment of islet function[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2010,9(3):312-8.

[7] Antonoff MB,Chugh R,Borja-Cacho D,et al.Triptolide therapy for neuroblastoma decreases cell viability in vitro and inhibits tumor growth in vivo[J].Surgery,2009,146(2):282-90.

[8] Wen L,Chen Y,Zeng LL,et al.Triptolide induces cell-cycle arrestand apoptosis ofhuman multiple myeloma cells in vitro via altering expression of histone demethylase LSD1 and JMJD2B[J].Acta Pharmacol Sin,2012,33(1):109-19.

[9] Yang SW,Wang W,Xie XY,et al.In vitro synergistic cytotoxic effect of triptolide combined with hydroxycamptothecin on pancreatic cancer cells[J].Am J Chin Med,2011,39(1):121-34.

[10] Li CJ,Chu CY,Huang LH,et al.Synergistic anti-cancer activity of triptolide combined with cisplatin enhances apoptosis in gastric cancer in vitro and in vivo[J].Cancer Lett,2012,319(2):203-13.

[11] Ni B,Jiang Z,Huang X,et al.Male reproductive toxicity and toxicokinetics oftriptolide in rats[J].Arzneimittelforschung,2008,58(12):673-80.

[12] 夏志林,鄭幼蘭.雷公藤內酯醇的藥理和臨床研究[J].中國藥理學通報，1992，8（6）：427-31.

[13] Lipsky PE,Tao XL.A potential new treatment for rheumatoid arthritis:Thunder god vine[J].Seminars in Arthritis and Rheumatism,1997,26(5):713-23.

[14] Titov DV,Gilman B,He QL,et al.XPB,a subunit of TFIIH,is a target of the natural product triptolide[J].Nat Chem Biol,2011,7(3):182-8.

[15] Kitzen JJ,de Jonge MJ,Lamers CH,et al.Phase I dose-escalation study of F60008,a novel apoptosis inducer,in patients with advanced solid tumours[J].Eur J Cancer,2009,45(10):1764-72.

[16] 薛 璟，賈曉斌，譚曉斌，等.雷公藤甲素大鼠在體腸吸收特性研究[J]. 中草藥，2010，41（1）：86-9.

[17] 邵 鳳，王廣基，孫建國，等.雷公藤內酯醇在 Beagle犬體內的藥代動力學[J]. 藥學學報，2007，42（1）：61-5.

[18] Shao F,Wang G,Xie H,et al.Pharmacokinetic study of triptolide,a constituent of immunosuppressive chinese herb medicine,in rats[J].Biol Pharm Bull,2007,30(4):702-7.

[19] 邵 鳳，王廣基，孫建國，等.雷公藤甲素在大鼠體內外的代謝轉化研究：第五屆全國雷公藤學術會議論文匯編[C].2008：485-504.

[20] Li W,Liu Y,He YQ,et al.Characterization of triptolide hydroxylation by cytochrome P450 in human and rat liver microsomes[J].Xenobiotica,2008,38(12):1551-65.

[21]Seliskar M,Rozman D.Mammalian cytochromes P450—importance of tissue specificity[J].Biochim Biophys Acta,2007,1770(3):458-66.

[22] Du F,Liu T,Wang Y,et al.Metabolite identification of triptolide by data-dependent accurate mass spectrometric analysis in combination with online hydrogen/deuterium exchange and multiple data-mining techniques[J].Rapid Commun Mass Spectrom,2011,25(20):3167-77.

[23] Liu L,Jiang Z,Liu J,et al.Sex differences in subacute toxicity and hepatic microsomal metabolism of triptolide in rats[J].Toxicology,2010,271(1-2):57-63.

[24] Liu L,Jiang Z,Huang X,et al.Disappearance of sexual dimorphism in triptolide metabolism in monosodium glutamate treated neonatal rats[J].Arzneimittelforschung,2011,61(2):98-103.

[25] Ye X,Li W,Yan Y,et al.Effects of cytochrome P4503A inducerdexamethasone on the metabolism and toxicity of triptolide in rat[J].Toxicol Lett,2010,192(2):212-20.

[26] Xue X,Gong L,Qi X,et al.Knockout of hepatic P450 reductase aggravates triptolide-induced toxicity[J].Toxicol Lett,2011,205(1):47-54.

[27] Fidler JM,Li K,Chung C,et al.PG490-88,a derivative of triptolide,causes tumor regression and sensitizes tumors to chemotherapy[J].Mol Cancer Ther,2003,2(9):855-62.

[28] Pan F,Fisniku O,Wynn C,et al.PG490-88,a new immunosuppressant, effectively prevents acute and chronic rejection in rat renal allografts[J].Transplant Proc,2005,37(1):134-6.

[29] Fisniku O,Pan F,Wynn C,et al.Protective effects of PG490-88 on chronic allograft rejection by changing intragraft gene expression profiles[J].Transplant Proc,2005,37(4):1962-4.

[30] Harousseau JL,Dombret H,Pigneux A,et al.13th Congress of the European Hematology Association(EHA)[C].Ref Type:Abstract,2008.

[31] Butler MS.Natural products to drugs:natural productderived compounds in clinical trials[J].Nat Prod Rep,2008,25(3):475-516.

[32] Phillips PA,Dudeja V,McCarroll JA,et al.Triptolide induces pancreatic cancer cell death via inhibition of heat shock protein 70[J].Cancer Res,2007,67(19):9407-16.

[33] Mujumdar N,Mackenzie TN,Dudeja V,et al.Triptolide induces cell death in pancreatic cancer cells by apoptotic and autophagic pathways[J].Gastroenterology,2010,139(2):598-608.

[34] Gater D.32nd National Medicinal Chemistry Symposium-medicinalchemistry developments for cancer,and cardiovascular,metabolic and psychiatric disorders[J].IDrugs,2010,13(8):517-9.

[35] 王 琳，蔡寶昌，王曙東，等.RP-HPLC法測定雷公藤甲素緩釋片的釋放度[J].中國新藥雜志，2005，14（12）：1438-40.

[36] Liu M,Dong J,Yang Y,et al.Anti-inflammatory effects of triptolide loaded poly (D,L-lactic acid)nanoparticles on adjuvant-induced arthritis in rats[J].J Ethnopharmacol,2005,97(2):219-25.

[37] Liu M,Dong J,Yang Y,et al.Effect of poly(D,L-lactic acid)nanoparticles as triptolide carrier on abating rats renal toxicity by NMR-based metabolic analysis[J].J Nanosci Nanotechnol,2008,8(7):3493-9.

[38] 劉明星，董 靜，楊亞江，等.雷公藤甲素聚乳酸納米粒對大鼠睪丸組織的影響 [J].中國藥理學與毒理學雜志，2004，18（4）：305-8.

[39] 劉明星，董 靜，楊亞江，等.雷公藤甲素聚乳酸納米粒的制備及毒性[J]. 藥學學報，2004，39（7）：556-60.

[40] 管詠梅，嚴志宏，陳麗華，等.雷公藤微乳凝膠中雷公藤甲素的藥物動力學研究 [J].中國中藥雜志，2011，36（2）：216-9.

[41] Mei Z,Chen H,Weng T,et al.Solid lipid nanoparticle and microemulsion for topical delivery of triptolide[J].Eur J Pharm Biopharm,2003,56(2):189-96.

[42] 梅之南，楊祥良，楊亞江，等.雷公藤內酯醇固體脂質納米粒經皮滲透及抗炎活性的研究[J].中國藥學雜志，2003，38（11）：854-7.

[43] Chen H,Chang X,Weng T,et al.A study of microemulsion systems for transdermal delivery of triptolide[J].J Control Release,2004,98(3):427-36.

[44] Mei Z,Wu Q,Hu S,et al.Triptolide loaded solid lipid nanoparticle hydrogel for topical application[J].Drug Dev Ind Pharm,2005,31(2):161-8.

[45] Xu L,Pan J,Chen Q,et al.In vivo evaluation of the safety oftriptolide-loaded hydrogel-thickened microemulsion [J].Food Chem Toxicol,2008,46(12):3792-9.

[46] Hailong G,Yujie Z,Hanying M,et al.Effectiveness of triptolide-coated stent on decreasing inflammation and attenuation of intimal hyperplasia in a pig after coronary angioplasty[J].Angiology,2011,62(3):265-9.