藥師干預腸外營養處方效果分析

卞曉潔，葛衛紅

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008

腸外營養（TPN）因往往含有20多種藥物，成為目前臨床安全性要求最高的靜脈輸液之一。本文結合中國《腸外腸內營養學診療指南（2008版）》中保證腸外營養液穩定性規范內容，并以此為技術標準，考察分析我院腸外營養處方的合理性，以期對保證臨床腸外營養支持安全有所幫助。

1 嚴格保證腸外營養液的穩定性[1]

1.1 pH的影響

當腸外營養液的pH值下降時，脂肪顆粒表面磷脂分子的親水端發生電離改變、負電位下降，以致脂粒之間排斥力減弱。當pH降至5.0以下時，脂肪乳劑即喪失其穩定性。葡萄糖液為酸性液體，其pH值3.5～5.5，故不能直接與脂肪乳劑混合，否則會因pH值的急速下降而破壞脂肪乳劑的穩定性。氨基酸注射液具有緩沖和調節pH的作用，氨基酸液量越多，緩沖能力越強，故腸外營養液中應有較高比例的氨基酸，通常其容量不要少于葡萄糖液量。

1.2 陽離子的影響

腸外營養液中電解質的陽離子達一定濃度時，即可中和脂粒表面的負電荷，減除其相互間的排斥力，使之融合成大顆粒，顆粒粒徑一旦大于肺毛細血管管徑，即有引起脂肪栓塞的致命危險。三升袋輸液皮條過濾裝置孔徑大小為 5～8 μm，而 5～20 μm的顆粒就有致肺栓塞的危險[2]，如果乳劑顆粒粒徑增大超過5 μm，而過濾裝置無法攔截時，大量大顆粒乳劑輸入人體，就有致命危險。陽離子的離子價態越高，中和負電荷的能力越強，越易促使脂粒凝聚。對腸外營養液中脂肪顆粒的破壞能力，三價陽離子（如鐵離子）＞二價陽離子（如鈣離子）＞單價陽離子（如鈉離子）。因此，為保證腸外營養液的穩定性，其配方中電解質的含量應有限制。根據2006版《臨床技術操作規范—腸外腸內營養學分冊》規定：腸外營養液中一價陽離子總量應＜150 mmol·L-1，二價陽離子總量應＜5 mmol·L-1。表1所列為臨床上常用電解質制劑的電解質含量，根據表中所列數據，可以方便計算出營養液中所含電解質的濃度。

表1 常用電解質制劑含量

1.3 胰島素的影響

（1）穩定性 胰島素在混合營養液中性質穩定，可與各種靜脈營養制劑配伍混合。

（2）警惕腸外營養液輸注引起的低血糖。

某些患者腸外營養液輸注完畢后半小時左右出現低血糖反應，原因可能是：①胰島素加量過多：根據腸外腸內營養指南及臨床經驗，腸外營養液中適宜的胰島素加量為：無糖尿病患者：糖∶胰島素＝6～10 g∶1 U；糖尿病患者：糖∶胰島素＝3～5 g∶1 U。 如胰島素加量過多可能在輸注過程中引起低血糖。②腸外營養液因含葡萄糖注射液，輸注過程中促使人體自身胰島素分泌，如突然停止輸注營養液，人體來不及調節胰島素分泌速度，繼續分泌大量胰島素而導致低血糖。因此，對該類患者，營養液輸注完畢后可繼續輸注5%葡萄糖注射液，預防低血糖發生。③胰島素可被三升袋吸附約30%，因此，腸外營養液在輸注過程中宜時常輕拍輸液袋，減少吸附，并且在營養液輸注完畢剩余30 mL左右時停止輸注，防止吸附在袋壁上的胰島素短時間內大量進入血液，導致低血糖。

綜上，腸外營養液輸注過程中胰島素的最佳輸注方法為：單獨配制胰島素并在輸注腸外營養液同時泵入，以防止吸附。

1.4 肝素的影響

①肝素具有抗凝作用，減少靜脈輸注管道堵管發生率；并有促進肝臟蛋白酯酶活性的作用，具有減少TPN相關膽淤發生的潛在作用。

②藥物配伍研究證實，在含鈣的腸外營養液中添加肝素，可導致脂肪乳劑顆粒破壞[3]，因此不建議在腸外營養液中常規添加肝素；腸外營養液輸注前后均應以生理鹽水沖管后再以肝素封管。

1.5 其他藥物的影響

為確保輸入腸外營養液的安全性和有效性，目前主張不在腸外營養液中添加其他藥物，也不宜在經靜脈輸注營養液的線路中投入其他藥物。如必需經營養液輸注線路輸入其他藥物時，則應先停輸營養液，并在輸入其他藥物的前后，均用生理鹽水沖洗輸液管道。當某種特定藥物與腸外營養液之間的相容性尚不了解時，應將該藥與腸外營養液分開使用。

1.6 腸外營養液儲存要點

①配制好的腸外營養液如暫時不用，均應在4℃環境下保存。

②由于聚氯乙烯（PVC）材質的三升袋所含脂溶性增塑劑可致一定毒性反應，因此，如采用聚氯乙烯（PVC）材質的三升袋存放腸外營養液，可在24小時內保持穩定及安全；如用乙烯乙酸酯（EVA）袋存放腸外營養液，則可在1周內保持穩定。

③使用前恢復至室溫后，均必須在24小時內輸注完畢。

2 藥師干預腸外營養處方前后處方合格率比較

2.1 2008年11月份配置中心腸外營養處方合格率

臨床營養藥師開展腸外營養處方規范工作前，對2008年11月1日～11月30日配置中心所有腸外營養處方進行分析，涉及科室包括：普外科（114、115病），肝膽外科 （116病區、119病），心胸外科（117 病區），血管外科（118 病區），腫瘤科（210 病區），ICU（重癥監護室）以及骨髓移植病區，共9個病區。各病區腸外營養處方常見不合理原因有以下10個方面：

①非蛋白熱：氮比值不在腸外腸內營養指南中規定的最佳配比100～150∶1之間。

②糖脂比不在腸外腸內營養指南中規定范圍3∶7～7∶3 以內。

③各種適合不同疾病營養制劑之間配伍不合理。

④全營養混合液中電解質超量，營養液穩定性遭破壞。

⑤加入胰島素超量或不足。

⑥醫生欲在全營養混合液中加入未經驗證安全的藥物。

⑦所用營養制劑不適宜患者病情。

⑧脂肪乳劑超劑量使用以及血脂異常患者應慎用脂肪乳劑。

⑨組方中缺少氯化鉀。

⑩丙胺酰谷氨酰胺使用不合理。

2008年11月各病區腸外營養處方合格率見表2。

表2 近4年來我院配置中心腸外營養處方合格率

由表2可知：2008年我院配置中心腸外營養處方總合格率僅為：56%，臨床營養藥師非常有必要對腸外營養處方合理性進行干預。

2.2 2009年4月份配置中心腸外營養處方合格率

臨床營養藥師在各需腸外營養支持較多病區進行輪轉，時間為1～2個月，每天對所在病區腸外營養處方進行審核，發現不合理處方后立即告知管床醫生，說明理由并提出修改意見，定期將不合理組方及修改意見進行匯總整理后，由科主任在例會上進行公布。同時每周1次于配置中心審核當天腸外營養處方，即時與病區溝通，修改不合理處方。臨床營養藥師完成全院外科病區輪轉工作后再次分析配置中心腸外營養處方后發現：腸外營養處方合格率有了較大幅度提高。

臨床營養藥師對2009年4月1日～4月30日配置中心所有腸外營養處方進行分析，涉及科室包括：普外科（114、115 病區），肝膽外科（116 病區、119病區），腫瘤科 （210病區），ICU以及老年科（303、305和306病區），共9個病區。各病區腸外營養處方不合理原因只有以下2個方面：

①非蛋白熱∶氮比值不在腸外腸內營養指南中規定的最佳配比100～150∶1之間。

②糖脂比不在腸外腸內營養指南中規定范圍內。2009年4月各病區腸外營養處方合格率見表2。由表2可知：2009年4月我院腸外營養處方不合格原因由2008年11月的10種下降為2種，總合格率由56%上升為97%。由此可見，臨床營養藥師自2008年9月起進行規范配置中心腸外營養處方工作已經取得一定成效。在藥師已輪轉完畢的114、115和116病區，腸外營養處方合格率均有所上升，尤其是114和115病區，合格率已達到100%。

2.3 2011年5月份配置中心腸外營養處方合格率

臨床營養藥師結束全院外科、內科病區輪轉后，再次分析全院腸外營養處方合格率。對2011年5月1日～5月31日配置中心所有腸外營養處方進行分析，涉及科室包括：普外科（114、115病），肝膽外科（116 病區、119 病），泌尿外科（107 病區），神經外科（110病區），消化內科（206病區），神經內科（208 病區）,腫瘤科（210 病區），血液科（211 病區），ICU以及骨髓移植病區，共12個病區。各病區腸外營養處方不合理原因包括以下5個方面：

①適合不同疾病營養制劑之間配伍不合理。

②全營養混合液中電解質超量，營養液穩定性遭破壞。

③加入胰島素超量或不足。

④電解質補充量不能滿足需要。

⑤營養制劑超量。

2011年5月各病區腸外營養處方合格率見表2。

由表2可知：我院2011年5月份腸外營養處方不合格原因主要有5種，較臨床營養藥師干預前的2008年11月的10種有所下降，但較臨床營養藥師剛剛輪轉完畢外科病區時的2009年4月的兩種有所上升。總合格率為：90%，較臨床營養藥師干預前的2008年11月的56%有所上升，但較臨床營養藥師剛剛輪轉完畢外科病區時的2009年4月的97%有所下降。其中，外科病區腸外營養處方總數：162，占處方總數的83.9%，處方合格率為50%～97.4%；內科病區腸外營養處方數量31，占處方總數的16.1%，處方合格率為100%；內科病區中206、211、骨髓移植患者為臨床營養藥師會診后建議開具腸外營養處方，210病區為臨床營養藥師所在病區，患者腸外營養處方為藥師審核并建議處方，合格率100%。總體上內科病區腸外營養處方合格率較外科病區高，與內科病區處方總數較少以及臨床營養藥師干預較多有關。外科病區因臨床營養藥師結束輪轉時間較長，腸外營養處方合格率較臨床營養藥師剛剛輪轉完畢時有所下降，因此，臨床營養藥師定期進行全院配置中心腸外營養處方審核、溝通、修正工作，對保證全院腸外營養支持的安全性有益。

3 腸外營養不合理處方分析

3.1 非蛋白熱∶氮比值不在腸外腸內營養指南中規定的最佳配比 100～150∶1之間

2008版 《臨床診療指南—腸外腸內營養學分冊》中推薦：營養支持患者所提供非蛋白熱∶氮量的比值應在100～150∶1之間，才能保證良好的人體蛋白質合成。

處方1：10%葡萄糖注射液500 mL，50%葡萄糖注射液200 mL，5%復方氨基酸注射液（18AA）500 mL，20%長鏈脂肪乳（C14-24）注射液 250mL。

用藥分析：5%復方氨基酸注射液（18AA）500 mL提供氮量僅有4 g，該處方非蛋白熱量為：1100 kcal，非蛋白熱∶氮量=275∶1。該組方提供氮量不夠，可增加5%復方氨基酸注射液（18AA）至1000 mL。臨床營養藥師建議：宜按照25～35 kcal·kg-1進行個體化能量給予，并保證非蛋白熱∶氮量在100～150∶1之間。

3.2 各種適合不同疾病營養制劑之間配伍不合理

腸外營養制劑品種復雜，有適合大多數普通患者的平衡型營養制劑，也有適用于不同疾病患者的適用型營養制劑，各種制劑之間配伍使用需謹慎，以免藥物之間發生拮抗作用。

處方2：10%葡萄糖注射液500 mL，50%葡萄糖注射液200 mL，7.6%復方氨基酸注射液（17AA-H）500 mL，20%長鏈脂肪乳（C14-24）注射液 250 mL。

用藥分析：7.6%復方氨基酸注射液 （17AA-H）適用于肝功能嚴重不全患者進行營養支持，目的是營養支持同時可以預防和治療該類患者使用平衡氨基酸可能導致的肝性腦病。但對于非肝功能嚴重不全患者來說，由于7.6%復方氨基酸注射液（17AA-H）非平衡型氨基酸，其中甲硫氨酸+半胱氨酸和苯丙氨酸+酪氨酸組合含量均低于每日必需氨基酸需要量，不利于患者蛋白合成；長鏈脂肪乳（C14-24）相對于中長鏈脂肪乳（C6-24）來說，因為須依靠肉毒堿在線粒體代謝，更加重肝臟負擔，不適于肝功能嚴重不全患者使用。因此，7.6%復方氨基酸注射液（17AA-H）與長鏈脂肪乳（C14-24）不宜配伍使用。

處方3：10%葡萄糖注射液1000 mL，50%葡萄糖注射液300 mL，7.6%復方氨基酸注射液 （17AAH）500 mL，10.3%復方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）200 mL，20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL，20%中長鏈脂肪乳注射液（C6-24）250 mL。

用藥分析：7.6%復方氨基酸注射液 （17AA-H）中所含氨基酸特點是增加支鏈氨基酸、精氨酸含量而減少芳香族氨基酸含量，目的是用于肝功嚴重不全患者營養支持，以預防肝性腦病的發生，它的適應癥是肝性腦病亞臨床Ⅰ、Ⅱ期以及高氨血癥。10.3%復方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）中所含氨基酸特點是增加支鏈氨基酸含量，卻未減少芳香族氨基酸含量，適應癥是手術創傷患者營養支持（經證實手術創傷患者體內支鏈氨基酸含量顯著下降），對于肝性腦病患者是禁用的。因此，該兩種氨基酸配伍不合理。

3.3 全營養混合液中電解質超量，營養液穩定性遭破壞

處方4：50%葡萄糖注射液200 mL，10%葡萄糖注射液500 mL，丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL，復方氨基酸注射液 （18AA-Ⅶ）500 mL，20%中長鏈脂肪乳注射液 （C6-24）250 mL，10%氯化鉀注射液 30 mL，10%氯化鈉注射液60 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL，門冬氨酸鉀鎂注射液（潘南金）40 mL。

用藥分析：該處方總液量1700 mL，鈣離子含量4.4 mmol，鎂離子含量5.6 mmol，二價陽離子濃度：5.9 mmol·L-1＞5 mmol·L-1（最高限量）。 臨床營養藥師建議：10%葡萄糖酸鈣注射液減少為10 mL qd，使二價陽離子濃度下降為：4.6 mmol·L-1。

處方5：50%葡萄糖注射液300 mL，丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL，復方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）250 mL，20%中長鏈脂肪乳注射液（C6-24）500 mL，ω-3魚油脂肪乳注射液100 mL，10%氯化鉀注射液40 mL，10%氯化鈉注射液100 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL，甘油磷酸鈉10 mL。

用藥分析：該處方總液量1400 mL，10%氯化鈉注射液100 mL、鈉離子含量170 mmol，甘油磷酸鈉10 mL、鈉離子含量20 mmol，鈉離子總量：190 mmol；鉀離子含量53.6 mmol，一價陽離子濃度：174 mmol·L-1＞150 mmol·L-1（最高限量）。 臨床營養藥師建議：10%氯化鈉注射液應減少為80 mL。

3.4 加入胰島素超量或不足

由于腸外營養液中胰島素容易吸附于三升袋袋壁上，胰島素的加量與一般糖尿病患者所需胰島素劑量有所不同。

處方6：5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL，復方氨基酸注射液 （18AA-Ⅶ）500 mL，20%中長鏈脂肪乳注射液（力保肪寧）250 mL，中性胰島素20 U。

用藥分析：該處方中葡萄糖∶胰島素=1.25∶1，胰島素比例過高，可能引起低血糖。臨床營養藥師建議：營養液增加葡萄糖至100 g·d-1，葡萄糖∶胰島素=5∶1。

3.5 全營養混合液中加入未經驗證安全的藥物

為確保輸入腸外營養液的安全性和有效性，目前主張不在腸外營養液中添加其他藥物，也不宜在經靜脈輸注營養液的線路中投入其他藥物。當某種特定藥物與腸外營養液之間的相容性尚不了解時，應將該藥與腸外營養液分開使用。

處方7：腸外營養處方中含有昂丹斯瓊注射液。

用藥分析：“所有未經實驗證實而加入全營養混合液中的藥物均不得加入其中”（腸內腸外營養指南）；且昂丹斯瓊注射液說明書中明確規定：當與其它藥物合用時，注射用本品不可與其它活性成分置于同一注射器或輸注液中。注射用本品僅可與推薦的輸注液合用。臨床營養藥師與醫生溝通后未在營養液中加入昂丹斯瓊注射液，并建議：我院腸外營養配制單上已列出了所有可以加入全營養混合液的藥品名稱，該配制單上不包含昂丹斯瓊注射液，腸外營養液中禁止加入昂丹斯瓊注射液。

3.6 脂肪乳劑超劑量使用以及血脂異常患者應慎用脂肪乳劑

處方8：10%葡萄糖注射液500 mL，50%葡萄糖注射液300 mL，7.6%復方氨基酸注射液（17AA-H）500 mL，20%丙氨酰谷氨酰胺注射液 100 mL，20%中長鏈脂肪乳注射液（C6-24）500 mL。

用藥分析：處方中含7.6%復方氨基酸注射液（17AA-H）500 mL，適用于肝功能不全患者營養支持，以預防肝性腦病，說明該患者肝功能有損傷。查閱患者病歷資料發現：該患者為膽囊癌術后，晚期腹腔廣泛轉移，并發十二指腸梗阻。各項肝功能指標均嚴重超標，且甘油三酯（TG）5 mmol·L-1。 脂肪乳說明書上明確指出：TG＞3 mmol·L-1即應停止或減量輸注脂肪乳。因為TG升高顯示肝臟負擔嚴重，無法將輸入的TG分解為脂肪酸供能，未被分解的TG在體內四處游走，容易導致毛細血管阻塞，甚至發生嚴重致命的脂肪栓塞，是非常危險的腸外營養并發癥。正常50公斤體重患者每天使用50 g脂肪乳即可滿足需要，并發癥少。20%中長鏈脂肪乳注射液雖然對保護肝功能的完整性較長鏈脂肪乳更好，但超量使用也會對患者肝功能造成損傷。該患者每天輸注100 g中長鏈脂肪乳注射液，依然可能加重患者肝臟負擔，同時引起TG超標。臨床營養藥師建議：暫停輸注脂肪乳劑，采用葡萄糖和氨基酸配制的營養液，監測患者TG低于3 mmol·L-1。

3.7 腸外營養處方中缺少氯化鉀

處方9：50%葡萄糖注射液200 mL，10.3%復方氨基酸注射液 （18AA-Ⅶ）600 mL，20%中長鏈脂肪乳注射液（C6-24）250 mL，10%氯化鈉注射液 40 mL。

用藥分析：首先，一般患者術后血鉀偏低，應常規補充氯化鉀；其次，輸注糖和胰島素會導致鉀離子進入細胞內而使血鉀降低；再次，1 g氮轉化為蛋白質需3 mmol鉀。因此，正常完全禁食患者每天需補充氯化鉀3～4 g。且該患者電解質監測結果顯示低鉀。臨床營養藥師建議：該腸外營養處方中應增加氯化鉀 3～4 g·d-1。

3.8 丙胺酰谷氨酰胺雙肽使用不合理

處方10：10%葡萄糖注射液500 mL，5%葡萄糖注射液500 mL，50%葡萄糖注射液 100 mL，10.3%復方氨基酸注射液 （18AA-Ⅶ）200 mL，20%丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL，30%長鏈脂肪乳注射液（C14-24）250 mL。

用藥分析：該患者10.3%復方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）200 mL提供氮量為3.3 g，丙氨酰谷氨酰胺注射液100 mL提供氮量為3.47 g。由于丙氨酰谷氨酰胺注射液僅含兩種氨基酸，對于蛋白質的合成是不足的，因此說明書中明確指出其提供氮量應不高于20%～30%，該處方中丙氨酰谷氨酰胺注射液提供氮量超過50%，可能破壞體內氨基酸平衡狀態，且不利于患者蛋白質合成。臨床營養藥師建議：10.3%復方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）200 mL提供氮量不夠，其提供氮量應至少為6.6 g，應增加10.3%復方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）至400 mL。非蛋白熱∶氮也可以達到119∶1，更加適合危重以及高分解代謝患者營養支持。

4 總 結

通過規范配置中心腸外營養處方工作，臨床營養藥師在保證腸外營養液的穩定性、相容性，組方合理性以及高效益、低成本等方面起到了關鍵性的作用，其在腸外營養支持中發揮的作用不可替代。近年來，臨床營養藥師在臨床營養支持中的作用越來越受到重視[4-6]。在新的形勢下，藥師只有不斷充實自己藥學、治療學等方面的知識，積極投身臨床實踐工作，才能在復雜、情況多變的臨床一線做到真正意義上的為臨床合理用藥服務。

[1] 中華醫學會.臨床技術操作規范-腸外腸內營養學分冊[M].北京：人民軍醫出版社，2006：3.

[2] Turco S,Davis NM.Particulate matter in intravenous infusion fluids——phase 3[J].Am J Hosp Pharm,1973,30(7):611-3.

[3] Trissel LA,Gilbert DL,Martinez JF,et al.Compatibility of medications with 3-in-1 parenteral nutrition admixtures[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23(2):67-74.

[4] 秦 侃.臨床藥師在營養支持團隊中的地位和作用[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（6）：499-501.

[5] 趙濱紅.藥師參與外科危重病人營養支持治療個體化給藥的體會[J]. 河南外科學雜志，2007，13（4）：66-7.

[6] 朱 旭，肇麗梅，郭善彬.臨床營養藥師在合理應用全靜脈營養中的作用[J]. 醫藥導報，2008，27（12）：1538-9.