雙環醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究

涂 赟 萬以葉

化療是肺癌的主要治療手段之一，但在延長患者的生存期的同時，也常見肝損傷的發生，影響化療的順利進行。近年來雙環醇片在慢性肝病中的應用越來越廣泛，我們觀察了它對肺癌化療藥物性肝損傷的防治作用，報道如下。

資料與方法

1.研究對象:入選病例選自2008年4月～2010年5月筆者所在科室治療的153例非小細胞肺癌(NSCLC)患者，診斷為化療藥物導致肝損傷。男性101例，女性52例;平均年齡51.4歲;肺癌分期:Ⅰ期11例，Ⅱ期28例，Ⅲ期58例，Ⅳ期56例。肝損傷診斷參照WHO抗癌藥物毒不良反應分度標準［1］。排除標準:①患有基礎肝病者(病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳性肝病等);②已經發生肝轉移者;③肝功能失代償者。

2.治療和預防肝損傷的方法:將病人隨機分為兩組，治療組77例:服用雙環醇片(25毫克/片，北京協和藥廠)，150mg/d(每次50mg，每天3次);對照組76例:服用甘草酸二銨膠囊(50毫克/片，江蘇正大天晴藥業股份有限責任公司)，450mg/d(每次150mg，每天3次)。經治療肝功能恢復正常后再按照原方案和劑量進行抗腫瘤化療，同時兩組各自按原方案及劑量繼續口服保肝藥物預防肝損傷的發生。如此繼續完成2個周期化療。比較兩組治療及預防前后肝功能變化及兩種預防方式對肝功能的影響。治療及預防期間未用其他抗炎保肝藥物。

3.抗腫瘤的化療方案和劑量:兩組患者因病情差異，擬采用的具體化療方案共6種，分別是:①順鉑75mg/m2，第1天(或總量分3天給予)，聯合長春瑞濱25mg/m2，第1、8天，每28天重復;②順鉑100mg/m2，第1天，聯合依托泊苷100mg/m2，第1～3 天，每28 天重復;③順鉑80mg/m2，第1，22，43，64天，聯合長春花堿 4mg/m2，第 1、8、15、22、43 天，以后每 2 周 1次，每21天重復;④順鉑80mg/m2，第1天，聯合吉西他濱1000 mg/m2，第1、8 天，每 21天重復;⑤順鉑 75mg/m2，聯合多西他賽75mg/m2，每21天重復;⑥紫杉醇200mg/m2，第1天聯合卡鉑按(AUC=6)，第1天，每21天重復每3周1次。

4.肝功能檢測項目:括ALT、AST及TBiL等。

5.化療藥導致肝損傷的診斷標準:抗腫瘤化療，經排除其他原因導致的肝損傷(包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎)及腫瘤肝臟轉移等因素所導致的肝功能異常，方可診斷為化療藥物性肝損傷。化療藥物肝功能損傷程度按WHO抗癌藥物不良反應分度標準［1］確定。

6.統計學方法:采用SPSS 12.0軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05認為有統計學意義。

結 果

1.兩組用藥對化療藥物導致肝損傷的治療作用:治療后，兩組患者的肝功能均有改善，但治療組更為明顯(P＜0.05，P＜0.01)(表1)。

表1 兩組治療前后肝功能指標變化情況(±s)

表1 兩組治療前后肝功能指標變化情況(±s)

與對照組相比，*P＜0.05;與對照組相比，＊＊P＜0.01

項目 組別 n 基線期 治療1周末 治療2周末ALT AST TBIL治療組 77 158.26±66.59 51.29±29.78＊＊ 26.34±19.42＊＊對照組 76 154.66±63.40 78.89±38.91 47.81±23.42治療組 77 115.06±44.28 60.27±25.23* 29.23±20.62*對照組 76 114.08±40.40 79.61±24.96 48.43±22.63治療組 77 22.11±7.89 14.65±6.58 10.52±4.54對照組76 22.50±8.78 15.84±6.48 12.42±5.01

2.兩組用藥對化療藥物導致肝損傷的預防作用:(1)兩組保肝藥預防性應用后對藥物性肝損傷的影響:按原方案繼續化療3個周期后，預防性并用雙環醇片組肝功能損害程度明顯低于對照組(P＜0.01)(表2)。(2)預防應用抗炎保肝藥物后對肝損傷發生率的影響比較:雙環醇組和對照組出現Ⅰ～Ⅳ度肝損傷的總發生率分別為 27.1%vs 39.7%(χ2=4.351，P＜0.05)(表3)。

表2 兩組預防前后肝功能指標變化情況(±s)

表2 兩組預防前后肝功能指標變化情況(±s)

與對照組相比，*P＜0.01

項目 組別 n 基線期 再次化療2個周期末ALT AST TBIL雙環醇組 70 26.46±18.42 54.01±23.38*對照組 68 27.76±19.52 80.21±33.52雙環醇組 70 28.55±19.31 56.25±22.41*對照組 68 29.46±18.62 81.04±34.62雙環醇組 70 10.70±4.27 15.43±4.95對照組68 11.33±4.32 16.87±5.03

表3 兩組預防化療藥所致肝損傷的發生率的比較(n=化療周期數)

討 論

化療在惡性腫瘤治療中占有重要地位，有些抗腫瘤藥物能夠導致不同程度的肝損傷，化療藥物性肝損傷發生機制主要有中毒性肝損傷及變態反應性肝損傷兩種［2］。化療藥物在肝臟內代謝，藥物本身或其代謝產物均可干擾肝細胞的代謝，形成氧自由基，造成脂質過氧化，最早表現血清轉氨酶升高，隨著毒性進一步進展，可致膽汁淤積、血管損害、脂肪變性、細胞壞死等病理改變，臨床可見肝功能異常。研究表明，順鉑可導致肝損傷，表現為血清氨基轉移酶升高和肝細胞炎癥浸潤，其損傷機制與活性氧自由基有關，而谷胱甘肽(GSH)的消耗和抗氧化合成酶活性的降低可能是順鉑引起的脂質過氧化和后續細胞毒的初始和關鍵因素，抗腫瘤藥物聯合用藥時，肝損傷作用可能更強［3～5］。若能給予及時保肝治療，則不會影響抗癌治療;否則不但使肝功能損害進一步加重，而且也會影響患者的抗癌療效［6］。

基礎研究顯示，雙環醇的保肝機制為清除自由基、保護肝細胞膜的完整性，減少脂質氧化，并保護線粒體，阻止肝細胞核DNA斷裂，調控肝細胞的凋亡［7，8］。研究發現，雙環醇可顯著改善由順鉑引起的小鼠肝細胞空泡變性和門脈區炎癥細胞的聚集等病理損傷，降低血清中升高的氨基轉移酶(ALT和AST)和乳酸脫氫酶(LDH)，抑制肝臟丙二醛(MDA)生成的增加和GSH的降低，一定程度地提高肝細胞抗氧化酶，包括肝細胞超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性。同時，雙環醇亦可抑制肝細胞一氧化氮合成酶(iNOS)和三硝基酪氨酸(3-NT)過度表達。此外，荷瘤小鼠體內實驗證實，雙環醇在抗肝損傷的同時不影響順鉑抗腫瘤活性［9］。

本研究中我們應用雙環醇片治療非小細胞肺癌患者的化療藥物性肝損傷，并用平行對照的方法探討雙環醇片在預防化療藥物性肝功能損傷的作用。

本研究顯示，口服雙環醇片150mg/d對治療肺癌患者的化療藥物性肝損傷有效，服藥2周后肝功能為26.34±19.42。化療的同時聯合使用雙環醇片對化療藥物對肝臟的損害起到預防作用，這不但反映在肝功能損害的發生率顯著下降，而且也反映在肝損傷的程度也明顯減輕。療效優于對照組。通過肝損傷的有效的治療和預防，保證了化療按時足量進行，這不僅有利于改善患者的生活質量，而且也有益于保證患者化療的效果，與文獻報道一致［10］。

總之，雙環醇片在防治化療藥物性肝損傷上療效確切，使用方便。但由于本研究納入病例數有限，仍有待擴大樣本數進一步臨床驗證。

1 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊［M］.3版，北京:人民衛生出版社，1996:30-32

2 Floyd J，Mirza I，Sachs B，et al.Hepatotoxicity of chemotherapy［J］.Semin Oncol，2006，33(1):50-67

3 Jordan P，Carmo-Fonseca M.Molecular mechanisms involved in cisplatin cytotoxicity［J］.Cell Mol Life Sci，2000，57(8):1229-1235

4 Yilmaz HR，Sogut S，Ozyurt B，et al.The activities of liver adenosine deaminase，xanthine oxidase，catalase，superoxide dismutase enzymes and the levels of malondialdehyde and nitric oxide after cisplatin toxicity in rats:protective effect of caffeic acid phenethylester［J］.Toxicol Ind Health，2005，21(3):67-73

5 Okamoto R，Maeda Y，Sasaki T.Hepatotoxicity of chemotherapy［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2003，30(6):772-778

6 Wood WC，Budman DR，Korzun AH，et al.Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stageⅡ，node positive bresst carcinoma［J］.N Engl J Med，1994，330(18):1253-1259

7 劉耕陶.雙環醇的抗病毒與肝細胞保護作用及其作用機制［J］.中國新藥雜志，2001，10(5):325-327

8 趙冬梅，劉耕陶.雙環醇對刀豆蛋白所致小鼠肝細胞核DNA損傷的保護作用［J］.中華醫學雜志，2001，81(14):844-848

9 Ying NY，Hui C，Yan L.Effect of bicyclol on cisplatin-Induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2009，104(4):300-305

10 周建鳳，陳書長，白春梅，等.雙環醇片防治化療藥物性肝損害的研究［J］.肝臟，2007，12(4):286-287