早期陰囊Paget病的臨床診治分析

邱振偉 溫端改 浦金賢 平季根 樊彩斌 陸 勇

Paget病(Paget's disease，PD)又稱濕疹樣癌。它分為乳腺 Paget病(mammary Paget's disease，MPD)和乳腺外 Paget病(extramammary Paget's disease，EMPD)兩類。EMPD常發生在陰莖陰囊部位，惡性程度較低的表皮內腺癌，臨床極易誤診為陰囊皮膚慢性濕疹。有關其組織發生、病理特征、診斷治療和預后早已引起廣泛的關注。現就筆者醫院2007年1月～2011年7月收治的17例陰囊Paget病患者的臨床資料進行分析總結，結合文獻復習，對其臨床特征，病理及治療方法進行了探討，以提高對本病的認識，早期診斷以提高治愈率。

資料與方法

1.臨床資料:筆者醫院共17例，年齡53～84歲，平均年齡74.3歲。

2.臨床表現:①陰囊瘙癢:本組中有15例患者主訴陰囊瘙癢，2例因陰囊皮膚斑片狀發紅;②濕疹樣改變，部分患者伴有皮下結節或皮膚發硬;③術前治療情況:10例患者在確診為陰囊Paget病前，曾多次到皮膚科就診過，給予“達克寧、PP粉等”治療。17例患者確診前病史平均5.1年(2個月～10年)。術前腹盆腔B超及CT都提示未見明顯異常。

3.診斷:本組中有15例行術前活檢，其中有8例在外院活檢有7例在筆者醫院活檢提示陰囊Paget病，鏡下發現典型的Paget細胞，細胞大而圓，胞質透明，核大、核仁清楚、核分裂像易見，真皮層可見數量不等的淋巴細胞和漿細胞浸潤。可能與取材大小及深淺有關，術前病理無明確分期。

4.治療:本組17例均行陰囊病灶局部擴大切除術，術前標記好手術區域，切除范圍超過病灶2～3cm，深達深筋膜。其中2例行陰囊病灶局部擴大切除術+皮膚缺損處植皮術，1例行陰囊病灶局部擴大切除術+左腹股溝淋巴結清掃。17例術中均取切緣四周4個可疑點處的組織送快速病理，術中快速病理均提示切緣陰性，但術后常規病理提示有2例切緣陽性，未再行手術治療。本組中A1期和A2期各1例因病灶范圍較大，面積大約15cm×10cm和14cm×9cm，術中選擇股外側部皮膚作為供皮區，游離皮片四周縫合，采用局部加壓使皮片和創面緊密接觸。

結 果

術后病理提示:10例A1期，陰囊Paget病僅侵及表皮內，未侵及真皮層，未見合并汗腺癌，6例A2期，其中1例伴汗腺導管內癌，1例伴真皮及皮下浸潤，1例僅侵及表皮內，1例B期，陰囊Paget病伴真皮及皮下浸潤，左腹股溝淋巴結見癌轉移1/12，未侵犯神經及血管，被膜外無侵犯。隨訪期6～54個月，平均隨訪時間32.4個月。1例B期腹股溝淋巴結陽性者術后1個月在筆者醫院腫瘤科行化療，連續3次/月，全身轉移后行放化療治療，術后2年因全身轉移死亡。17例行局部擴大切除術后，其中有14例至今未再復發，有1例切緣陽性患者及1例伴汗腺導管內癌和1例真皮及皮下浸潤者復發，再次行陰囊病灶局部擴大切除術，術后至今6～18個月未在復發。

討 論

1.流行病學:1889年Crocker在描述一組發生于陰莖和陰囊的形態學和組織學相似的病變時，首次提出Paget病這個名稱，1901年Dubreuilh報道了首例發生于外陰的Paget病。陰囊Paget病是Paget病發生在乳腺外的一種類型，臨床少見。由于本病發病部位隱諱，患者不愿告知他人，常易誤診為陰囊皮膚慢性濕疹［1］。EMPD的發病率比MPD低，大約占皮膚Paget病的6.5%，65～70歲之間高發，其中90%的患者＞50歲。有文獻報道，歐美EMPD患者中，女性多于男性，而亞洲人群則好發于男性，女性少見［2］。本組17例病人全是50歲以上男性。

2.EMPD臨床病理特征:EMPD好發于大汗腺分布豐富的比較隱匿區域。女性外陰是最常見的好發部位，男性病變常始發于陰囊、陰莖，可以蔓延到腹股溝或和腹部，可伴腹股溝淋巴結腫大，11%的患者與前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、輸尿管癌、腎癌并存。本組17例患者均未發現其他部位的腫瘤，可能與病例少有關。初始的病變部位常常伴有紅斑、糜爛或和瘙癢感，常被誤診為慢性皮炎、濕疹或股癬［3］。關于Paget病的發病機制目前尚不十分清楚，多數認為與大汗腺的腺癌有關。EMPD的起源目前仍有爭論，多數學者認為，EMPD中的Paget細胞有3種來源:一是源自表皮下方的頂漿分泌性腺癌或外分泌腺性腺癌，特別是汗腺癌;二是源自多潛能胚芽細胞，這些細胞不僅能向頂泌汗腺分化，還可向外分泌腺分化;三是源自伴發的同時性或異時性鄰近內臟器官癌腫向表皮內擴散所致。EMPD經常被認為是慢性皮炎，應用局部治療無效果并加重后，再做組織病理學檢查而確診的。目前證據表明EMPD是不同基因的，至少包括兩種不同的發病機制，臨床分為原發EMPD及繼發EMPD或內胚層型EMPD。Zeng等對12例EMPD進行免疫組化研究發現:皮膚型EMPD主要顯示CK20-/CDX2-/GCDFP15+/HER2+，內胚層型 EMPD主要顯示CK20+/CDX2+/GCDFP15-/HER2-，而無論何種分型的EMPD對CK7都有表達。有文獻報道CK7免疫熒光染色在診斷Paget病方面有重要意義，且推測CK7在小病灶EMPD的手術切緣評估方面有重要價值［4］。所以在EMPD的鑒別診斷中除注意臨床及組織學特點外，必要時還可采用免疫組化染色進行鑒別。

3.陰囊Paget病的治療:關于陰囊Paget病的分期，按照Ray［5］提出的4期分期法評估陰囊Paget病的分期:A期有兩個亞型，A1期病變局限于陰囊，A2期局部病變擴展，侵犯鄰近結構(陰莖、會陰、睪丸或精索等);B期有區域淋巴轉移但可切除或存在可切除的區域淋巴結轉移;C期有區域淋巴結轉移病變，已不能切除;D期有遠隔轉移(超過區域淋巴結)。目前國內外治療陰囊Paget病的方法有以下幾種:(1)手術:由于本病病變界限不清楚并放化療效果不佳，治療上以早期病灶的手術切除作為首選治療方法。但局部較高的復發率是該病的重要特點之一，雖然陰囊Paget病病程進展緩慢，極易誤診而延誤病情，造成多發生淋巴結轉移或局部浸潤，血行轉移較少見。筆者認為影響該病復發的因素主要有以下3點:①術后的病理提示病變的浸潤程度及是否有淋巴結轉移。A2期患者中有2例且有浸潤性病變者均復發，復發率為33.3%，A1期中有1例復發，復發率10%，明顯發現浸潤程度越深甚至轉移者，更容易復發。A期患者中病理提示僅侵及表皮內者，復發率為0;②自發病到確診的病史長短。本組17例，平均病史5.1年(2～120個月)，1～24個月病史者1例，24～60個月病史者10例，60～120個月病史者6例，首次術后復發3例中，病史分別為72個月(A2)，90個月(A2)，39個月(A1)，24～60個月病史術后復發率10%，60～120個月病史術后復發率33.3%，由此可見病史越長術后復發的幾率就越大。筆者認為臨床醫師應提高對本病的認識和警惕性，凡陰囊皮炎或濕疹經積極治療1～2個月仍不愈者應盡早的行病理活檢，及早的診斷，縮短選擇患者的病程，選擇合適的手術方式，提前控制病情的惡化，是降低復發率，提高患者預后的關鍵;③手術切除邊緣的陽性率。本組17例，術后切緣陽性者2例，復發1例，復發率為50%，切緣陰性復發率為13.3%。可見前者復發率大于后者，考慮可能與切除范圍不夠，局部殘留部分腫瘤組織殘留。筆者醫院行陰囊病灶局部擴大切除病變所累及區域的皮膚及皮下，深達深筋膜，切除范圍超過病灶2～3cm。由于病變經常超出肉眼所見的范圍，故即使廣泛切除，以后仍可復發。本組術中17例快速病理提示陰性，術后提示2例切緣陽性，1例復發，復發率50%，可考慮切除范圍超過病灶5cm，并且術中多點送快速病理，通過CK7免疫熒光染色，盡可能地減少切緣的陽性率。A2期的患者中復發的2例都是有浸潤性病變者，可考慮外陰根治術。本研究病例少，還需要進一步的研究證實以上的觀點。有相關報道，若病變范圍較大，行病變部位切除后，殘留陰囊皮膚無法覆蓋創面或縫合后傷口張力過大，應采用游離植皮或選擇臨近皮膚轉移皮瓣或島狀皮瓣覆蓋創面。本組中有2例患者累及陰莖和陰囊旁大部或全部者，術中選擇股外側部皮膚作為供皮區，游離皮片四周縫合，采用局部加壓使皮片和創面緊密接觸，提高皮片成活率，植皮皮膚一期成活。(2)鈥激光治療:鈥激光對淺層組織可造成0.4mm的切割與氣化，其熱損傷深度可達0.5～1.0mm，還有凝固止血的效果。目前國內已開始用其來治療陰囊Paget病［6］。(3)Mohs顯微外科技術(Mohs micrographic surgery，MMS):是一種在最大保留正常組織的前提下完整切除腫瘤組織的外科手術，被廣泛應用于高風險和高復發率的腫瘤。Mohs外科醫生通過冷凍切片來保證腫瘤組織最大化的完整性切除，降低腫瘤的復發率。目前國外提倡在冷凍切片CK7免疫熒光染色的幫助下進行MMS手術，能顯著降低 Paget病的切緣陽性率和復發率［7］。(4)局部應用5%咪喹莫特乳膏可能對某些病例有效［8］。(5)對于晚期腫瘤不能行手術治療者，可行局部放化療或外涂5%咪喹莫特乳膏(imiquimod，一種新型免疫調節劑)以緩解癥狀。

4.陰囊Paget病的預后:陰囊Paget病的預后與腫瘤的浸潤深度明顯相關［9］，一般認為原位損害無深部浸潤及淋巴結轉移、行擴大切除術且切緣陰性的陰莖陰囊Paget病復發率較低，較少發生轉移，預后良好。本組研究結果也證實了上述觀點。有研究認為，無論切緣陰性還是陽性，對采用根治療法的患者(尤其是并發惡性腫瘤的患者)應重視對其進行長期隨訪［10］。本組研究表明病理無浸潤性病變的A1、A2期陰囊Paget病且病史短者行陰囊病灶局部擴大切除術預后良好，且對于A期病變術后切緣陽性復發者，一旦確診立即行陰囊病灶局部擴大切除治療，可獲得較好的預后。

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6 Bagby CM，Maclennan GT.Extramammary Paget'S disease of the penis and scrotum［J］.J Urol，2009，182(6):2908-2909

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8 Sendagorta E，Herranz P，Feito M.Successful treatment of three cases of primary extramammary Paget's disease of the vulva with Imiquimod--proposal of a therapeutic schedule［J］.Journal of the European Academy of Dematology and Venereology，2010，24(4):490-492

9 崔紅艷，趙巖，彭琳琳，等.30例乳腺外Paget病的臨床與病理分析［J］.中國醫學創新，2011，8(14):188-189

10 Jones IS，Crandon A，Sanday K.Paget's disease of the vulva:Diagnosis and follow-up key to management;a retrospective study of 50 cases from Queensland［J］.Gynecol Oncol，2011，122(1):42-44