替比夫定治療慢性HBV感染孕婦的療效和安全性觀察

姜秀濃 施凱舜 李德周 范玲燕 賴璽杰

妊娠合并慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染比較常見，有時因病情重而危及母嬰生命，并且涉及HBV母嬰傳播。研究表明，在妊娠后期給予拉米夫定能快速降低孕婦的HBV DNA水平，控制乙肝活動，同時有效地預防胎兒宮內感染，對母嬰未見明顯不良反應［1，2］。替比夫定(β -L-2'-脫氧胸腺嘧啶苷，LDT)是目前中國批準上市治療慢性乙型肝炎唯一的妊娠B級藥物，抗病毒療效優(yōu)于拉米夫定，但用于妊娠期慢性HBV感染的治療鮮見報道［3］。近年來我們對慢性HBV感染孕婦在妊娠的不同時期給予替比夫定抗病毒，觀察臨床療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

因而，此時干涉信號會受到光源帶寬的影響，如圖8所示，分別以不同的半峰全寬對光強腔長曲線進行仿真，進一步分析其對干涉信號的影響.

對象與方法

1.治療對象:47例慢性HBV感染孕婦來自2007年7月～2010年3月筆者醫(yī)院孕婦肝炎門診及住院患者，服用LDT時孕期及病情詳見表1。47例患者中，10例為核苷類藥物治療過程中懷孕，因未達到停藥標準故繼續(xù)用LDT治療，其余37例為妊娠后肝炎活動病情加重才服用。所有病例均與患者及其家屬充分討論妊娠期間使用替比夫定的風險-效益后，要求用藥并簽訂知情同意書。47例患者的年齡為23～32歲(中位數(shù)27歲)，乙型肝炎病史2～17年(中位數(shù)6年)，治療前谷丙轉氨酶(ALT)異常時間7～25個月(中位數(shù)13個月)，ALT≥2×正常值上限(ULN)，乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性，HBV DNA≥1×105拷貝/毫升，均排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、艾滋病毒重疊感染，無心、腦、腎等其他慢性疾病。

表1 47例慢性HBV感染孕婦用LDT治療時的孕期及病情分布情況

2.治療方法:在護肝對癥治療的基礎上給予替比夫定(北京諾華制藥公司生產)600mg，1次/天，分娩后不停藥，繼續(xù)治療至2005年我國慢乙肝診療指南建議的停藥標準［4］。

2）土地轉換以高生態(tài)土地利用類型向低生態(tài)土地利用類型轉換為主，城鎮(zhèn)建設占用了大量耕地，林地退化明顯，被占用的耕地主要通過圍湖造田和植被破壞補給。

3.觀察項目:記錄所有孕婦LDT治療前HBV DNA定量(采用PCR技術，檢測下限為1000拷貝/毫升)，乙肝三系(采用酶聯(lián)免疫試劑法)，肝功能，腎功能，肌酸激酶，血、尿常規(guī)，產前每隔1個月、產后每隔3個月定期復查，以觀察替比夫定的療效及不良反應。記錄末次月經的時間，計算預產期，記錄流產、早產、胎兒宮內窒息、死胎、新生兒畸形及產后大出血等并發(fā)癥。新生兒出生后進行Apgar評分，測量體重、身長，常規(guī)注射高效價乙肝免疫球蛋白(100～200U)和重組酵母乙型肝炎疫苗(0、1、6方案，每次10μg);出生7個月后進行肝功能、HBV DNA和乙肝病毒血清學檢測，觀察母嬰傳播阻斷效果。嬰幼兒的健康發(fā)育狀況，由當?shù)貎和＝〔块T檢測與結論，本組隨診記錄。

3.新生兒及嬰幼兒HBV感染情況:47例新生兒有28例在出生時抽靜脈血，其中2例測得乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性，3例 HBeAg陽性，但HBV DNA陰性且ALT正常。47例新生兒在7個月時抽血檢測HBsAg、HBeAg均為陰性，并可測得乙肝表面抗體，HBV母嬰阻斷率達100%。

1.妊娠并發(fā)癥:流產1例(孕早期發(fā)病的慢性重型肝炎患者在孕26周時出現(xiàn)胎膜早破，胎兒未存活)，早產2例(1例慢性重型肝炎于孕32周出現(xiàn)宮縮、1例慢乙肝雙胎于孕34周出現(xiàn)宮縮，早產兒均存活)，胎兒宮內窘迫3例(1例肝硬化、2例慢乙肝于孕37～38周監(jiān)護胎心時發(fā)現(xiàn)異常，立即剖宮產終止妊娠，新生兒存活，Apgar評8～9分)，無新生兒窒息、死胎、產后大出血發(fā)生。

結 果

5.不良反應監(jiān)測:患者產前每隔1個月、產后每隔3個月定期復查腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均無異常，有3例出現(xiàn)肌酸激酶一過性輕度升高，無肌痛、肌無力表現(xiàn)，未停藥即自行恢復正常。

6.母親分娩前及遠期病毒學、生化學應答情況:47例孕婦在分娩前已予LDT治療2～15個月不等(中位治療時間為4.2個月)，有42例HBV DNA轉陰，8例HBeAg轉陰，5例出現(xiàn)HBeAg血清轉換，41例肝功能恢復正常。HBV DNA檢測不到率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率分別為89.4%、17.0%、10.6%，ALT復常率為87.2%。截止到本文統(tǒng)計時(2011年2月)總共治療時間為10～43個月(中位治療時間為18.3個月)，已有4例出現(xiàn)耐藥加用阿德福韋酯，累計共有45例HBV DNA低于檢測下限，2例HBV DNA在103～104拷貝/毫升，13例 HBeAg轉陰，11例出現(xiàn)了HBeAg血清轉換，所有患者肝功能均正常。HBV DNA檢測不到率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率、ALT復常率分別為95.7%、27.7%、23.4%、100%。治療前與分娩前、產后遠期的HBV DNA、ALT具體數(shù)值兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，詳見表2。

4.嬰幼兒發(fā)育與健康:47例嬰幼兒隨訪時間均已超過7個月，其中31例隨訪至12個月，18例隨訪到24個月，5例已隨訪滿36個月，最長1例隨訪39個月，經當?shù)貎和＝〔块T檢測，發(fā)育正常，未見不良健康情況。

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2.新生兒一般情況:47例孕婦共娩出新生兒47例(流產1例、雙胎1例)，男性27例，女性20例，出生時體重2200～3900g(中位數(shù)3200g)，身長44～57cm(中位數(shù)48cm)，Apgar評分8～10分，未見到顱內出血、發(fā)育異常或畸形等并發(fā)癥。

討 論

2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國一般人群HBV表面抗原(HBV surface antigen，HB-sAg)攜帶率為7.18%，約35%～50%是由母嬰傳播引起。目前阻斷母嬰傳播最好的方法是聯(lián)合免疫接種，但對于HBV DNA載量比較高的患者，乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的免疫失敗率仍有10%～30%，孕期HBV DNA高水平是母嬰傳播的高風險因素［5］。另外，合并慢性HBV感染的孕婦，在妊娠期由于內源性激素分泌增加，肝臟負擔加重，易引起肝炎活動，嚴重者甚至發(fā)生失代償或肝功能衰竭、產后大出血等危及生命，胎兒可導致流產、早產、宮內窘迫、新生兒死亡等嚴重后果［6］。故在妊娠期要嚴密監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)異常需及時處理。部分孕婦常規(guī)的保肝對癥治療效果不佳，此時抗病毒治療能有效地控制病情。

表2 LDT治療前后HBV DNA、ALT定量分析(±s)

表2 LDT治療前后HBV DNA、ALT定量分析(±s)

不同時期 n HBV DNA(log10拷貝/毫升) ALT(U/L)治療前 47 6.81±1.72a b 231±105d e分娩前 47 2.93±0.78c 60±29f遠期47 2.22±0.80 31±10

不同時期 HBV DNA水平比較:a治療前與分娩前比較，t=14.084，P ＜0.001;b治療前與遠期比較，t=16.588，P ＜0.001;c分娩前與遠期比較，t=4.356，P＜0.001;不同時期ALT水平比較:d治療前與分娩前比較，t=10.762，P＜0.001;e治療前與遠期比較，t=13，P＜0.001;f分娩前與遠期比較，t=6.481，P ＜0.001

目前我國批準上市的抗病毒藥物共有兩大類:干擾素和核苷(酸)類似物，只有替比夫定是中國批準上市治療慢性乙型肝炎的唯一妊娠B級藥物，是一種人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV DNA多聚酶藥物，可迅速抑制病毒，獲得較高HBeAg血清轉換率，并有效改善肝臟組織學;對HBV DNA的聚合酶具有特異性抑制作用，而對人類DNA聚合酶或其他類病毒的活性沒有影響。毒理學研究及動物實驗研究表明其無致癌性、致畸性、致突變性，亦無線粒體毒性［1］，但目前關于其在治療妊娠合并慢性HBV感染引起的各型肝病方面的臨床研究很少。

本組觀察了47例慢性HBV感染孕婦，在妊娠早、中、晚各個時期應用替比夫定抗病毒治療，分娩前HBV DNA檢測不到率、HBeAg陰轉率分別為89.4%和17.0%，HBeAg血清轉換率為10.6%，ALT復常率為87.2%，有效地控制了肝炎活動，確保了妊娠期安全。眾所周知，肝硬化和重型肝炎病情重，妊娠后更易出現(xiàn)各種并發(fā)癥、肝功能失代償和肝功能衰竭，母嬰病死率高。本組2例慢性重型乙肝和3例乙肝肝硬化孕婦及時應用替比夫定抗病毒和保肝支持對癥治療，病情得到了很好控制，挽救了孕婦生命，有較重大意義。1例孕早期發(fā)病的重型肝炎在孕26周時出現(xiàn)胎膜早破導致流產，另外1例孕中期發(fā)病的重型肝炎于孕32周出現(xiàn)宮縮引起早產，1例慢乙肝雙胎孕34周時早產，早產兒均存活，其余足月生產，無畸形、死胎、新生兒窒息、產后大出血發(fā)生，母嬰并發(fā)癥較有關報道明顯減少［6］。所有新生兒7個月時檢測ALT正常，HBsAg、HBeAg均陰性，并可測得乙肝表面抗體，保護率達100%，高于一些報道［7］，可能有以下原因:本組患者都為活動性乙肝，在免疫清除期應用LDT，應答好;部分患者在妊娠早中期使用LDT，故在分娩前HBV DNA已基本轉陰，傳染性顯著降低。對新生兒進行隨訪最長的已滿39個月未見發(fā)育異常情況，母親分娩后繼續(xù)治療，病情穩(wěn)定，中位治療時間18.3個月時，HBV DNA檢測不到率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清轉換率分別為95.7%、27.7%、23.4%，肝功能全部恢復正常，定期復查腎功能、肌酸激酶、血常規(guī)、尿常規(guī)無異常。

綜上所述，替比夫定用于各個妊娠期的慢性HBV感染引起的各型肝病患者，能快速降低HBV DNA水平，有效控制乙肝活動，有助于降低母嬰并發(fā)癥，阻斷乙肝病毒的宮內傳播，對孕產婦及胎兒獲益大于風險。但由于病例數(shù)較少，尚需大樣本研究及遠期隨訪進一步證實。

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3 Lai CL，Gane E，Hsu CW，et al.Two year results from the globe trial in patients with hepatitis B:greater clinical and artiviral efficacy for telbivudine(LdT)vs lamivudine［J］.Hepatology，2006，44(1 Supp l):222 A

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7 趙端壁，廖續(xù)強，彭桂娟，等.替比夫定聯(lián)合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻斷乙肝病毒母嬰傳播60例療效分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2010，4(17):37-38