補陽還五湯治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛療效的meta分析

李文竹 王衛星 張琳琳

冠心病心絞痛是因冠狀動脈粥樣硬化，冠狀動脈痙攣或狹窄而致冠狀動脈供血不足，引起心肌缺血、缺氧改變的臨床綜合征，是嚴重危害人類健康的心血管疾病之一[1]。冠心病心絞痛屬于中醫“胸痹”范疇[2]，其關鍵病機為“本虛標實”，虛可以表現為氣血陰陽虧虛，其中以心氣虛、脾氣虛為主要表現，實為寒凝、血瘀、痰濁等，血瘀貫穿疾病整個過程，其中氣虛血瘀為基本病機之一。補陽還五湯出王清任《醫林改錯》，功善補氣、活血、通絡，主治中風之氣虛血瘀證，為主治氣虛血瘀的代表方。依據中醫異病同治的原理，此方可用于治療胸痹之氣虛血瘀證，經臨床觀察療效亦佳[3]，但多為小樣本資料。本文通過進行系統綜述和meta分析，評價補陽還五湯治療冠心病心絞痛(氣虛血瘀型)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻的研究類型

隨機對照試驗(RCT)。

1.2 研究對象

有明確的診斷標準。同時中醫辨證符合氣虛血瘀證。患者年齡、性別、發病時間、病例來源不限。

1.3 干預措施

對照組為規范西藥治療(基礎治療、拜阿司匹林、硝酸異山梨酯，或提到擴冠脈、抗凝)，干預組在規范西藥治療基礎上加用補陽還五湯。在試驗期間不能使用其它中成藥，心絞痛發作時兩組均可使用硝酸甘油。

1.4 結局指標

主要結局指標：干預期末、隨訪期末癥狀及心電圖的改善。次要結局指標：中醫癥候積分改善率，治療期間的不良反應。

1.5 信息來源與檢索

以“補陽還五湯/Bu Yang Huan Wu soup and Tong/Bu-Yang-Huan-Wu-Tang/ Buyang Huanwu Decoction，冠心病心絞痛/勞累型心絞痛/勞力型心絞痛/自發性心絞痛/anginapectoris”為關鍵詞、主題詞、自由詞等制定檢索式，電子檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)和中國生物醫學光盤數據庫(CBM)中關于補陽還五湯治療冠心病心絞痛的相關文獻，檢索時間截至2012年10月20日。(編者注：本文10月20日修目，作者重新檢索文獻)

1.6 資料提取和質量評價

兩位評價者分別獨立根據納入和排除標準，通過閱讀文題、摘要和全文進行文獻初篩，對因文中信息不全面而不確定，或有疑問和有分歧的文獻通過與作者聯系獲得有關信息后進行篩選，按統一的資料提取表提取資料，主要包括(1)文獻作者、年代、來源；(2)研究設計特征；(3)研究對象特征；(4)干預特征；(5)評價指標；(6)質量。

依據Cochrane協作網制定的偏倚風險評估標準進行質量評價(具體包括隨機分配方法；分配方案隱藏；盲法；數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源[6]。對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、和“不清楚”的判斷。而后交叉核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協助解決。若有數據丟失，聯系作者獲取。

1.7 資料分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。統計學異質性檢驗采用χ2檢驗，以P<0.05,I2>50%為界判斷是否具有統計學異質性。如果有統計學異質性則選用隨機效應模型，并通過亞組分析和敏感性分析尋找導致異質性的可能原因，擬根據冠心病心絞痛類型(勞累型心絞痛、自發性心絞痛)、不同年齡(65歲以上、65歲及以上)；反之采用固定效應模型。計數資料采用比值比(OR)及其95%CI為療效分析統計量。必要時行發表偏倚分析，并計算失安全系數。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出文獻684篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個案、綜述等非臨床觀察文獻250篇，通過全文閱讀排除非隨機對照試驗及重復文獻294篇，排除不符合納入標準文獻126篇(其中干預及對照不符合的有92例，觀察指標不符4篇，未進行辨證27篇，辨證不符3篇)，最終納入14個RCT[7-20]，共1302名患者。

2.2 納入研究的特點

納入的14個研究均采用平行設計，試驗地點均在中國，每個研究均有明確的納入、排除標準，14個研究均對干預組和對照組的基線情況進行了比較(包括年齡、性別)，均為開放對照試驗，即對照組為常規西藥治療，干預組為在常規西藥治療基礎上加用補陽還五湯。見表1。

14個研究均評價了心絞痛癥狀的治療有效率，13個研究評價了心電圖治療的有效率，但療效判定時間不完全一致(10～56天)，所有研究均于療程結束后評估心絞痛治療的有效率，其中1個療程結束后隨訪1月。

表1 納入研究的基本特征

注： T：治療組；C：對照組；NG：硝酸甘油；TNF-α：腫瘤壞死因子-α ；IL-6：白介素6；hs-CRP：超敏C反應蛋白

2.3 質量評價

基線情況：所有研究均交代基線情況，均具有可比性。隨機方法：所有研究均明確提及隨機，其中6個研究采用隨機數字表法，2個按就診時間順序隨機，其余研究均未提及明確的方法，可排除選擇偏倚的可能。分配隱藏及盲法：所有研究均未描述分配隱藏及盲法，不排除測量偏倚、實施偏倚的可能。失訪與退出：所有研究均未描述失訪或退出情況。隨訪(至少1個月)：有1個研究描述了隨訪情況。Jadad評分：14個研究評分均較低(其中8個2分，6個1分)，表明均為低質量研究。見表2。

2.4 療效及安全性分析

2.4.1 心絞痛癥狀 共納入14個研究，均報道了療程結束后的心絞痛癥狀有效率(顯效、有效是為有效，無效、加重視為無效)。各研究具有同質性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統計學意義[OR=3.39,95%CI(2.43,4.72)]，提示補陽還五湯能改善冠心病心絞痛癥狀，提高臨床療效。

2.4.2 心電圖療效 有13個研究報道了療程結束后的心電圖療效有效率(顯效、有效是為有效，無效、加重視為無效)。各研究具有同質性(P=0.29，I2=16%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統計學意義[OR=2.34,95%CI(1.79,3.05)]，提示補陽還五湯能改善冠心病心絞痛患者心電圖改變。

2.4.3 血脂 有4個研究[7,8,10,11]報道了療程結束前后血脂水平的變化，均表明補陽還五湯可以降低血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，均具有統計學意義(P<0.05)。

表2 納入研究的質量評價

圖1 心絞痛癥狀療效meta分析

圖2 心電圖療效meta分析

2.4.4 腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP) 李全勝等[14]研究發現，補陽還五湯可以降低腫瘤壞死因子α(P<0.05)和IL-6(P<0.05)。有2個研究[8，18]發現補陽還五湯可以降低血中hs-CRP水平(P<0.05)。

2.4.5 硝酸甘油用量 有3個研究[7,12,20]報道了療程結束后硝酸甘油用量的減停改變，其結果表明，補陽還五湯可以減少硝酸甘油的用量。

2.4.6 血液流變學 有2個研究[7,10]發現補陽還五湯可以改善患者血液流變學指標(P<0.05)。

2.4.7 不良反應 有1個研究[15]報道治療組有3例患者出現腹部隱痛輕度不良反應，對照組有5例出現頭暈、上腹不適的不良反應。7個研究均未描述治療期間是否發生不良反應或毒副反應，有6個研究報道治療期間未出現不良反應。

2.5 敏感性分析

由于納入的14個試驗的方法質量學均較差，沒有一篇研究方法學質量為3分以上，故無法進行敏感性分析。

2.6 發表偏倚分析

對14篇納入的文獻進行漏斗分析如圖3，發現分布不均，提示可能存在發表偏倚。

圖3 補陽還五湯治療冠心病心絞痛文獻漏斗分析圖

3 討論

3.1 結果小結

本系統評價共納入14個研究(包含1302名受試患者)，均為隨機對照試驗，各研究基線資料具有可比性。Meta分析結果提示在心絞痛臨床療效和心電圖療效方面，補陽還五湯對冠心病心絞痛有確定的療效。常規西藥聯合補陽還五湯對于治療冠心病心絞痛優于單純的西藥治療。

3.2 本研究的局限性

納入研究均未估算最小樣本含量，研究樣本量較小，可能為假陽性或假陰性結果。納入研究均為中文文獻且數量偏少，缺乏灰色文獻，可能會漏掉陰性結果的研究，存在發表偏倚。14個研究未提及分配隱藏、盲法(1個采用單盲)、失訪及隨訪情況，其中6篇文獻采用隨機數字表法，2個研究采用的是按入院時間順序分配的方法分組，其余6個僅提及隨機分配，未描述具體方法，存在選擇性偏倚、實施偏倚。

3.3 問題和展望

本文通過大量檢索補陽還五湯治療冠心病心絞痛的文獻后，發現此類文獻在試驗方法存在以下問題：多數試驗未采用隨機分組，大部分隨機方法不恰當。多數試驗采用補陽還五湯+常規西藥與常規西藥對照，多數未使用盲法，無分配隱藏，未提及失訪及意向性分析，無隨訪等，造成真正RCT較少，即便是RCT其研究質量也不高。且大多數研究未按心絞痛類型、年齡層次、病程長短及病情輕重分層，療效判定標準不一致等，以上多種因素造成了我國中藥湯劑臨床研究的較高陽性率，既未真正反映臨床現狀，也欠缺一定的說服力。因此設計具有科學性、規范性、可操作性的試驗方案，選擇有明顯臨床指導意義、達成共識的、盡量避免主觀因素影響的療效指標，進行高質量、隨機、雙盲、多中心臨床試驗為中醫藥臨床運用提供強有力的證據勢在必行。

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