脈血康膠囊對頸動脈粥樣硬化及血清高敏C反應蛋白的影響

段博 段學忠 王翔燕 徐靜

近年研究證實頸動脈粥樣硬化與心腦血管疾病密切相關(guān)，其斑塊的形成，特別是不穩(wěn)定斑塊，是缺血性心腦血管病的共同病理基礎(chǔ)[1]。如何穩(wěn)定斑塊，減少斑塊形成和消退斑塊是目前臨床研究的重點方向。阿托伐他汀是目前循證醫(yī)學證據(jù)較多的對頸動脈粥樣硬化斑塊有延緩進展及逆轉(zhuǎn)作用的藥物。脈血康膠囊具有活血化瘀通脈之功用，有很強的抗凝和抗血栓形成等藥理作用。筆者觀察了36例運用脈血康膠囊對頸動脈粥樣硬化患者治療前及治療24周后血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血脂及頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、斑塊總積分的影響，并與36例經(jīng)阿托伐他汀鈣片治療者進行對照研究，旨在觀察其抗頸動脈粥樣硬化的作用，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2009年8月至2011年6月期間濟南軍區(qū)總醫(yī)院門診和住院治療的頸動脈粥樣硬化患者72例，采用分層隨機法分為治療組和對照組。治療組36例，男26例，女10例，年齡48～75歲，平均64.7歲；伴冠心病12例，高血壓病16例，高脂血癥15例。對照組36例，男25例，女11例，年齡49～75歲，平均65.8歲；伴冠心病13例，高血壓病17例，高脂血癥14例。兩組患者在性別、年齡、病情程度等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

入選標準：所有病例均經(jīng)彩色多普勒超聲檢查，符合動脈粥樣硬化斑塊的診斷標準[2](頸動脈1.0 mm≤IMT≤1.2 mm為增厚，局限的血管腔突出的IMT>1.2 mm定義為斑塊)者；頸動脈管腔狹窄≤70%者；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦出血或腦腫瘤者。

排除標準：有心瓣膜病變、心房纖顫、心力衰竭者；有肌病、肝腎功能異常者；頸動脈硬斑塊者；頸動脈管腔狹窄>70%者；有出血傾向者；觀察期間出現(xiàn)腦卒中、急性心肌梗死或未堅持服藥者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予相同的常規(guī)基礎(chǔ)藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血小板制劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類等)治療，保持兩組間用藥的均衡性。治療組患者給予脈血康膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.25 g/粒，批準文號：國藥準字Z20033197；批號：20090703)，1.0 g/次，每天3次，早、中、晚飯后口服。對照組給予阿托伐他汀鈣片(立普妥，輝瑞制藥有限公司進口分裝，20 mg/片，批準文號：國藥準字J20070061；批號：0937021)，20 mg/次，每天1次，晚飯后口服。在治療觀察期間，停用除上述以外的其他中西藥物。兩組療程均為24周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 生化指標檢測 兩組分別于治療前及治療24周后，禁食12小時，清晨空腹抽取肘靜脈血，離心取血清測血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。同時還測定肝腎功能、肌酸磷酸激酶等。hs-CRP檢測采用乳膠免疫增強散射比濁法，試劑盒由美國DSL公司提供。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4.2 頸動脈超聲檢測 應用美國通用GE vivid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz，于治療前及治療24周后進行檢測。檢查部位包括雙側(cè)頸總動脈(CCA)、頸動脈分叉處(BIF)、頸內(nèi)動脈起始處(ICA)、頸外動脈(ECA)。檢查時患者取仰臥位，頸后墊枕，頭后仰，充分暴露頸前部，并偏向檢查者的對側(cè)。分別從縱向及橫向探查CCA、ICA、ECA、頸內(nèi)動脈起始處2 cm，觀察頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)。將局限的血管腔突出的IMT>1.2 mm定義為斑塊。以最厚處頸總動脈IMT為比較變量。頸動脈粥樣硬化斑塊積分采用Crouse方法[3]進行計分：將同側(cè)CCA、BIF、ICA、ECA各個孤立性粥樣硬化斑塊的最大厚度進行相加，從而得到該側(cè)頸動脈的斑塊積分，斑塊的總積分為兩側(cè)頸動脈斑塊積分之和。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C測定結(jié)果比較

兩組患者治療后血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著下降(P<0.01或P<0.05)；HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)。兩組治療后比較，對照組TC、TG優(yōu)于治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C測定結(jié)果比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01; 與對照組治療后比較，cP<0.05

2.2 兩組患者治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結(jié)果比較

兩組患者治療后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著下降(P<0.01或P<0.05)。兩組治療后比較，治療組上述指標均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結(jié)果比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01;與對照組治療后比較，cP<0.05

2.3 不良反應

兩組患者在治療期間未出現(xiàn)心腦血管事件、橫紋肌溶解等病例。治療后血、尿常規(guī)、腎功能均無異常變化。對照組有1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(<正常上限2倍)，但不影響藥物治療。兩組患者肌酸磷酸激酶未出現(xiàn)明顯異常，亦未出現(xiàn)肌疼痛等癥狀。服藥期間3例患者(治療組2例，對照組1例)出現(xiàn)腹脹、消化不良等消化道反應，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解，未影響治療研究。

3 討論

動脈粥樣硬化是最常見的全身性動脈系統(tǒng)血管疾病，是心腦血管疾病的病理學基礎(chǔ)，其病變主要累及全身大中型動脈，引起不同程度的血管管腔狹窄和堵塞，使受阻動脈遠端缺血而導致局部組織壞死，甚至斑塊破裂繼發(fā)動脈粥樣血栓形成，引發(fā)嚴重臨床事件。在其發(fā)生發(fā)展過程中，動脈內(nèi)膜為最早受累及的部位。近年研究表明，血管壁內(nèi)中膜增厚是動脈粥樣硬化的早期特征，而斑塊形成則是動脈粥樣硬化的明顯特征，它可反映動脈粥樣硬化的程度[4]。頸動脈作為人體淺表大動脈之一，是動脈粥樣硬化最易累及的大血管，目前觀察頸動脈已成為了解全身動脈粥樣硬化程度的窗口[5]。頸動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度可在一定程度上反映冠狀動脈病變和腦血管疾病的嚴重程度，頸動脈內(nèi)中膜增厚與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6]。頸動脈IMT可以評價早期動脈粥樣硬化，前瞻性隨訪研究證實，頸動脈IMT能很強地獨立預測心腦血管疾病事件發(fā)生，隨著頸動脈IMT增加，心肌梗死和腦卒中發(fā)生率增加[7]。因此，采取積極有效的措施防治頸動脈粥樣硬化，對降低缺血性心腦血管疾病發(fā)病率具有重要意義。超聲測量頸動脈IMT增厚以及斑塊的性質(zhì)常作為檢測早期動脈粥樣硬化的無創(chuàng)性指標，并可作為評價藥物干預動脈粥樣硬化效果的一個常用指標[8]。

動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展包括脂質(zhì)入侵、血小板活化、血栓形成、內(nèi)膜損傷、炎癥反應、氧化應激、血管平滑肌細胞激活、選擇性基質(zhì)代謝及血管重建等諸多復雜機制[9]。其中血脂異常是引發(fā)動脈粥樣硬化的重要因素。病理研究發(fā)現(xiàn)斑塊中心有富含脂質(zhì)的粥樣物質(zhì)，動物實驗及臨床研究證明降脂藥物有消除斑塊的作用。近年研究證實，炎癥反應參與動脈粥樣硬化的每一個時期，從發(fā)生到發(fā)展，最終導致動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成[10]。炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊易損、破裂中發(fā)揮重要作用[11]。hs-CRP是重要的炎性反應標志物之一，其水平增高是體內(nèi)炎癥的敏感指標，多個前瞻性研究結(jié)果證實，hs-CRP是未來發(fā)生心肌梗死、卒中、血管性死亡等的獨立預測因子[12]。因此，hs-CRP水平的高低可反映斑塊的易損程度，如能降低hs-CRP的表達，可起到抗動脈粥樣硬化及穩(wěn)定粥樣斑塊的作用。

目前他汀類藥物已被確認為抗動脈粥樣硬化的一線藥物。他汀類藥物能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，具有顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和一定的降低甘油三酯作用，并有抗氧化、抗炎等作用。近年大量臨床研究證實，他汀類藥物能延緩、逆轉(zhuǎn)頸動脈粥樣硬化及增強斑塊的穩(wěn)定性。阿托伐他汀是目前循證醫(yī)學證據(jù)較多的對頸動脈粥樣硬化斑塊有延緩進展及逆轉(zhuǎn)作用的藥物，其機制與調(diào)脂、抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等作用有關(guān)。

中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)和臨床研究正隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進展而不斷深入。現(xiàn)代藥理研究表明，諸多中藥具有調(diào)脂、抗凝、溶栓、抗炎等藥理作用。中藥成分及其作用機制的復雜性和多效性使其具有多方面調(diào)節(jié)機體機能和多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點干預的優(yōu)勢，通過調(diào)脂、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖、抗血小板聚集及抗栓等，多方位干預動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

脈血康膠囊是由鮮活醫(yī)用水蛭冷凍干燥粉末制成的腸溶膠囊制劑。《本草綱目》記載水蛭具有破血、逐瘀、通脈止痛等功效。現(xiàn)代藥理研究證實，水蛭富含水蛭素、玻璃酸酶、肝素、抗血栓素等，具有很強的抗凝、抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善血液流變學、降脂、抗炎等作用[13]。尤其是主要成份水蛭素，是高度特異的凝血酶制劑，具有直接溶解血栓的作用，既可以與血漿中游離的凝血酶結(jié)合，又可以中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，防止血栓的形成和延伸；并能抑制血小板的聚集，阻止凝血酶對纖維蛋白的聚合，分解纖維蛋白，改善血液的粘稠度[14]。國內(nèi)的一些研究揭示脈血康膠囊對腦梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、下肢深靜脈血栓形成、糖尿病周圍神經(jīng)病變均有一定的治療作用[15]。但對頸動脈粥樣硬化作用的影響尚未見報道。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著改善。兩組治療后比較，治療組hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分改善優(yōu)于對照組，對照組TC、TG改善優(yōu)于治療組。表明脈血康膠囊抗炎、抗動脈粥樣硬化作用優(yōu)于阿托伐他汀鈣片，其調(diào)脂作用弱于阿托伐他汀鈣片。揭示脈血康膠囊較好的抗動脈粥樣硬化作用與其較強的抗炎、抗凝、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用有關(guān)，其確切作用機制有待進一步深入研究。綜合本研究，脈血康膠囊對頸動脈粥樣硬化具有較好的抗炎、延緩動脈粥樣硬化發(fā)展及消退動脈粥樣硬化斑塊和一定的調(diào)脂作用。研究過程中未見嚴重的藥物不良反應，臨床應用安全有效，值得推廣應用。

參考文獻

[1] Naghavi M，Libby P，F(xiàn)alk E，et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient:a call for new definitions and risk assessment strategies[J].Cieculation，2003，108(14):1664-1672.

[2] Barth JD.An update on carotid ultrasound measurement of intima-media thickness[J].Am J Cardiol，2002，89(suppl):32.

[3] Crouse JR，Harpold GH，Kahl FR，et al.Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound[J].Stroke，1986，17(2):270.

[4] 鄔松林，周永明，李建軍，等.頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志，2006，4(3):158.

[5] Sonia SA，Salin Y，Vladmir V，et al.Differences in risk factors，atherosclerosis，and cardiovascular disease between ethenic groups in Canada:The Study of Health Aassessment and Risk in Ethenicgroups(SHARE)[J].Lancet，2006，376(9286):279-284.

[6] 楊水祥，胡大一.動脈粥樣硬化與血管疾病危險因子重要概念回顧[J].中國心血管病研究，2004，2(2):317-318.

[7] 薛莉，歐陽迎春，李剛，等.氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀鈣對高血壓頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2008，10(9):671-673.

[8] 范衛(wèi)清，趙云宏，熊維迪.高血壓病患者頸動脈粥樣硬化與心血管危險因素的相關(guān)性研究[J].中國老年保健醫(yī)學雜志，2009，7(4):5-7.

[9] Libby P，Ridke PM，Maseri A.Inflammation in atherosclerosis[J].Circulation ，2005，108(9):1135-1143.

[10] Zhou ZG，Jiang Y.Effects of main inflammatory cell factors in the atherosclerosis[J].Guoji Jianyan Yixue Zazhi，2006，27(10):919-923.

[11] Roivainen M，Kiik M，Kajander MV，et al.Inflammation，and the risk of coronary heart disease[J].Circulation，2005，106(4):346-349.

[12] Jialal I，Devaraj S.Inflammation and atherosclerosis:the value of the high-sensitivity C-reactive protein assay as ariskmarker[J].Am J Clin Pathol，2001，116(Suppl):S108-115.

[13] 李艷玲，黃榮清，崔玉芳，等.水蛭研究概況及展望[J].科學技術(shù)與工程，2004，4(3):239-242.

[14] 袁繼偉，焦躍軍，李晶堯.中藥水蛭的藥理藥效研究[J].中國醫(yī)療前沿，2009，4(18):18.

[15] 黃偉，張碧華.脈血康膠囊的應用研究[J].首都醫(yī)藥，2011，17(20):30-32.