原發性肝癌切除術中腹腔局部植入中人氟安100例效果觀察

(鄭州大學第一附屬醫院，鄭州450052)

原發性肝癌(以下簡稱肝癌)是我國常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率呈上升趨勢，具有起病隱匿、侵襲性強、復發率高等特點［1］。目前，肝癌的治療仍以根治性切除術和肝移植術為主，但大部分患者就診時已屬晚期，多伴有嚴重的肝硬化，或呈多中心發生，能夠承受手術切除者不足10%［2］，且手術切除后復發、轉移率高。2007年1月～2009年9月，我們對100例肝癌患者于一期切除術中腹腔局部植入中人氟安，效果滿意。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期行手術切除術的200例肝癌患者，男163例，女37例;年齡20～80歲，平均51.9歲。均經術前影像學診斷，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變，排除其他臟器轉移并能耐受手術。HBsAg陽性169例、陰性31例，甲胎蛋白(AFP)陽性135例、陰性65例，Child分級A級 +B級191例、C級9例，腫瘤直徑≤5 cm者25例、5～10 cm者137例、＞10 cm者19例，并肝硬化177例。術后病理分型為肝細胞癌191例，膽管細胞癌2例，混合型癌7例。將200例患者按隨機數字表均分為植入組和對照組，其一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均行肝癌一期切除術。其中植入組行不規則局部肝切除術57例，規則性肝段或肝葉切除31例，肝癌切除加門靜脈切開取栓術12例。其中植入組于手術關腹前、腹腔沖洗完畢后，將300 mg中人氟安均勻散布于肝切面上，對攏縫合肝切面;另取300 mg中人氟安均勻散布在腹腔大網膜腸系膜根部，并用大網膜包埋后行“8”字縫合，打結對攏。對照組行不規則局部肝切除術58例，規則性肝段或肝葉切除術29例，肝癌切除加門靜脈切開取栓術13例。手術結束不做任何特殊處理，直接關腹。

1.3 觀察指標 ①血液學指標:手術前后分別抽取空腹靜脈血，采用檢測血清ALT、AST、尿素、肌酐及WBC。②不良反應和并發癥:術后腹痛、腹腔積液、腹腔感染、腹腔出血、膽漏、刀口延期愈合發生情況。③住院時間。④復發、轉移情況:隨訪3～24(19±3)個月。術后半年內每月隨訪1次，半年后每2個月1次，1 a后每3個月1次，復查內容包括肝功能、AFP、腹部彩超、胸片及CT，在6個月內3次隨訪失敗者為失訪，失訪時間從第1次失訪算起。腫瘤復發或轉移判定方法:AFP升高或腹部彩超可疑占位者，行腹部CT平掃加增強;胸片可疑占位或AFP升高，同時排除肝內復發者行胸部CT，以排除肺轉移;有骨轉移征象或AFP升高，同時無肝、肺轉移者行骨掃描;單純AFP升高而無影像學陽性發現者不作復發或轉移診斷。

1.4 統計學方法 采用SPSSStatistics17.0軟件對數據進行統計學處理。計量資料以±s表示、行t檢驗，率的比較行或χ2檢驗，P≤0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

兩組手術切口均Ⅰ期愈合，手術前后血清ALT、AST、尿素氮、肌酐及WBC均無顯著差異，見表1;兩組不良反應和并發癥發生情況均無顯著差異，見表2;植入組和對照組住院時間分別為(18.83±4.22)、(18.65 ±4.46)d，P ＞0.05;兩組術后復發、轉移率比較見表3。

表1 兩組手術前后血液學指標比較(n=100，±s)

表1 兩組手術前后血液學指標比較(n=100，±s)

組別 ALT(IU/L) AST(IU/L) 尿素氮(mmol/L) 肌酐(μmol/L) WBC(×109/L).48 6.64 ±1.99植入組術前 63.19 ±24.62 64.88 ±23.97 6.06 ±1.74 63.53 ±10.38 6.59 ±2.18術后 64.23 ±24.24 65.35 ±24.03 6.13 ±1.77 63.45 ±10.35 6.62 ±2.17對照組術前 63.34 ±25.46 65.37 ±23.91 6.32 ±1.57 61.56 ±11.32 6.61 ±2.09術后 64.06 ±24.20 64.84 ±22.40 6.25 ±1.59 62.35 ±11

表2 兩組不良反應和并發癥發生情況比較(n=100，例)

表3 兩組術后復發、轉移率比較(%)

3 討論

肝癌的治療包括外科手術治療、介入治療、局部消融治療(射頻消融、微波消融和HIFU)、化學治療、放射治療、中醫藥治療和生物治療等在內的多種方法。根治性切除術是治療肝癌最重要、最有效的方法之一［3］。化學治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一，但目前臨床使用的化療藥物多具有不同程度的毒副作用，其臨床應用受限。肝癌術后傳統化學治療起始于20世紀50年代末，許多學者進行了各種嘗試，但效果令人失望［4，5］。傳統化學治療采用口服給藥或外周靜脈給藥，其缺點為腫瘤局部藥物濃度低、作用時間短，很難取較好的效果，且全身毒副作用大，患者大多難以承受［6］。因此，提高腫瘤局部化療藥物濃度、增長作用時間、降低化療藥物的全身毒副作用具有重要臨床意義。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是臨床上常用的抗代謝類化學治療藥物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉變為胸腺嘧啶脫氧核苷，從而影響DNA與RNA的生物合成，對細胞增殖各期尤其是S期有毒性作用［7］;其半衰期為10～20min，作用時間較短。中人氟安為植入用5-Fu緩釋劑，是國家藥品監督管理局批準的第一個抗腫瘤植入劑，其活性成分為5-Fu，以生物組織兼容性良好的高分子聚合物(聚L-乳酸)為緩釋載體［8］。中人氟安具有控釋給藥系統和靶向給藥的特點［9］，植入后可在腫瘤周圍緩慢、恒速、持續、穩定地釋放，在瘤床及周圍毗鄰組織形成較高的有效抑瘤濃度，增加化療藥物對腫瘤細胞的直接毒性作用，從而更持續、有效地殺滅腫瘤細胞，并有效降低全身毒副反應。

肝癌切除術后復發、轉移的主要原因在于術中腫瘤細胞的脫落種植和微小殘留灶局部復發。本研究顯示，兩組手術前后血清ALT、AST、尿素、肌酐及WBC均無顯著差異，不良反應和并發癥發生情況及住院時間亦無顯著差異;植入組術后24個月復發、轉移率顯著低于對照組。可能機制:①肝切除術后即刻腫瘤細胞增殖最快對化療極為敏感，術中將中人氟安散布于肝切面及腹腔大網膜腸系膜根部可能在給藥區域長時間穩定維持較高藥物濃度(可達靜脈化療的數十倍至數百倍)，有利于細胞內藥物積聚，克服腫瘤部位達不到有效藥物濃度而產生的假性耐藥和獲得性耐藥［10］，從而延長藥物在體內的代謝周期、提高化療效果。②腹腔局部植入中人氟安可及時殺滅腹腔內殘留的病灶、微小轉移灶以及腹腔內脫落的癌細胞，起到預防或推遲腫瘤復發的作用。③解剖和實驗數據顯示，腹腔內的氟尿嘧啶約90%吸收后進入門靜脈系統，門靜脈內藥物濃度提高，有利于對門靜脈系統內癌細胞和肝實質內微小轉移灶的殺傷作用;同時可殺死血液中轉移的腫瘤細胞，降低腫瘤遠處復發、轉移。值得注意的是，由于樣本總量較小，隨訪時間較短，對于肝癌切除術中腹腔植入中人氟安能否延長患者長期生存率未行相關研究與觀察。

綜上所述，肝癌切除術中腹腔植入中人氟安可顯著降低復發、轉移率，且患者安全性和耐受性良好;局部植入化療與其他治療手段如何聯合應用尚需進一步研究。

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