MUC1在Ⅰ型子宮內膜癌組織中的表達模式及臨床意義

趙時梅，羅 宇，任傳偉，史 琳

(柳州醫學高等專科學校病理教研室，廣西柳州545006)

跨膜型黏蛋白1(MUC1)是一種人類腫瘤相關蛋白，定位于1q21［1］，除了肝細胞癌和腎上腺皮質癌外，在很多腫瘤中均有表達［2］。MUC1表達水平的上調同部分腫瘤如乳腺癌［3］的發生、發展關系密切，但MUC1蛋白表達與Ⅰ型子宮內膜癌的關系報道不多。2008年1月～2011年5月，我們采用免疫組化法檢測了子宮內膜癌MUC1蛋白表達模式，并分析其表達與內膜癌臨床病理參數的相關性，旨在為Ⅰ型子宮內膜癌的臨床診斷和治療在某些方面提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料 選取柳州醫學高等?？茖W校附屬醫院病理科2005年～2010年臨床資料完整的子宮內膜病變標本141份，其中Ⅰ型子宮內膜癌55份(內膜癌組)，患者年齡29～67歲，中位年齡51歲;手術病理分期［國際婦產科聯盟(FIGO)2000年標準］:Ⅰ期53例，Ⅱ期1例，Ⅲ期1例;病理分級G1級43例，G2級9例，G3級3例;淋巴結轉移2例;肌層浸潤≤1/2者51例，＞1/2者4例。單純性增生子宮內膜標本36份(單純組)、不典型增生內膜組織50份(不典型組)，另選30份增生期子宮內膜組織(增生組)作為對照。一抗MUC1(Ma695，1∶200)購自英國Novocastra公司，二抗及DAB試劑盒購自上海基因科技公司。

1.2 檢測方法 所有標本均經10%甲醛固定、常規取材、脫水、石蠟包埋，制片、HE染色和免疫組化標記(EnVision二步法)。按試劑盒說明進行操作，采用pH 6.0檸檬酸鹽緩沖液高溫高壓修復抗原，二氨基聯苯胺(DAB)顯色，蘇木精復染及中性樹膠封固。PBS代替一抗作為陰性對照，用已知陽性片作為陽性對照。結果判定標準:參照文獻［4］顯微鏡下觀察，在良好的組織結構及清晰的背景下細胞膜和(或)細胞質內出現棕黃色細顆粒為陽性細胞，陽性細胞數＜5%計為陰性(－)，5% ～20%計為低表達(+)，≥20%計為高表達(++)。表達于上皮細胞膜頂點和腺體腔源面為A模式，表達于整個細胞膜表面或細胞質為A/C模式。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，進行Kruskal wallis χ2檢驗。檢驗水準 α =0.05。

2 結果

2.1 MUC1表達 各組MUC1蛋白表達及其表達模式見表1。MUC1蛋白在增生組和單純組主要表現為A模式，在不典型組和內膜癌組表現為A/C模式，P 均 ＜0.01。見圖1～4。

表1 各組MUC1蛋白表達比較

2.2 相關性分析 與≥50歲者比較，年齡＜50歲者MUC1蛋白主要表達為A模式(P=0.044)，與組織學分級無關(P=0.678)。隨肌層浸潤深度增加、淋巴結轉移出現、病理分期提高，MUC1蛋白更多表達為A/C模式，但因為本組樣本資料分布不均，未進行統計分析。詳見表2。

3 討論

MUC1是一類具有復雜糖基結構的大分子糖蛋白，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，由核心肽和糖鏈組成。核心肽由胞內段、跨膜段和胞外段組成，胞內段和跨膜段在不同種屬間的結構高度保守;胞外段含有以20個氨基酸為單位的串聯重復序列，決定著MUC1的空間結構特異性和免疫原性。MUC1在人體主要存在于上皮組織，除在細胞表面產生潤滑作用、保護上皮細胞免受外界侵襲外，還具有調節細胞間相互作用、介導細胞間信號轉導并參與機體免疫調節等功能。正常情況下，MUC1在多種組織、器官上皮細胞近管腔或腺腔面，呈頂端表達，極性分布;但病理狀態下，黏液素在正常組織中的表達模式會改變，包括表達量增加、減少及蛋白定位改變等。MUC1的改變與腫瘤的發生、發展密切相關，包括:①可誘導活化T細胞的凋亡，削弱宿主對腫瘤細胞的免疫抑制;②MUC1胞質尾恒定序列發生磷酸化改變，可通過影響信號轉導而影響腫瘤的發生、發展;③充當一種抗黏附分子，促進腫瘤的侵襲、轉移。本研究發現，MUC1在增生組主要表達在腺上皮的腔源面或表面，而在不典型組和內膜癌組中MUC1主要表達在瘤細胞膜和(或)細胞質中，失去極性特點。從增生期子宮內膜→單純性增生宮內膜→不典型增生宮內膜→Ⅰ型子宮內膜癌，MUC1蛋白表達A/C模式逐漸增多，且表達信號增強。MUC1蛋白A/C模式在不典型組高于增生組、單純組;在內膜癌組高于增生組及單純組，與不典型組相比無差異。表明Ⅰ型子宮內膜癌病變早期即存在MUC1蛋白表達，在促進Ⅰ型子宮內膜癌的發生、發展過程中可能起一定作用，MUC1蛋白表達增強并呈現A/C模式可能是內膜組織癌變進程中的早期事件。

圖1 MUC1在增生組中的表達

圖2 MUC1在單純組中的表達

圖3 MUC1在不典型組中的表達

表2 MUC1表達與Ⅰ型子宮內膜癌臨床病理參數的關系

圖4 MUC1在內膜癌中的表達

腫瘤細胞的侵襲及轉移是一個極其復雜的過程，涉及腫瘤細胞、宿主細胞及基質間的相互作用。MUC1在腫瘤的侵襲、轉移過程中充當了一種抗腫瘤細胞黏附分子的作用。癌細胞表面高密度表達的MUC1絲狀分子，可阻礙膜表面固定配體與其受體的相互作用，降低胞外基質內整合素介導的細胞間相互作用，使腫瘤細胞易于侵襲和轉移［5］。然而在不同的腫瘤類型中，其作用不一。有報道，MUC1高表達與腎細胞癌分級、分期有關［6］。卵巢癌組織中MUC1表達隨組織惡性程度升高而升高，并與臨床分期及轉移密切相關［7］;MUC1在胰腺癌、膽囊癌中MUC1 高表達［8，9］，與腫瘤細胞的侵襲轉移呈正相關;而在乳腺癌組織中，表達與其轉移及預后無關［3］。Sivridis等［10］研究發現，在子宮內膜癌組織中MUC1胞質表達者預后差，但也有學者認為MUC1的表達與子宮內膜樣腺癌分級、分期及患者預后無關［11］。分析本組資料，隨患者年齡增長內膜癌組織中MUC1蛋白更多地呈現A/C表達模式，提示MUC1蛋白表達可能與女性體內激素變化存在一定關系;MUC1蛋白變化與組織學分級無關，提示MUC1蛋白的變化可能未參與內膜癌的演進。我們認為，腫瘤的分化受多種基因的影響，而MUC1僅是其中一個因素，其異常表達不足以對腫瘤的分化程度產生決定性影響。

總之，在Ⅰ型子宮內膜癌中，MUC1表達狀況可反映腫瘤的某些生物學特性，可作為評價腫瘤病情發展的一個參考指標。

［1］Werdelin O，Meldal M，Jensen T.Processing of glycans on glycoprotein and glycopeptide antigen-presentin cells［J］.Proc Nalti Acad Sci USA，2002，99(15):9611-9613.

［2］Lau SK，Weiss LM，Chu PG.Differential expression of MUC1，MUC2，and MUC5AG in carcinomas of various sites:an immunhistochemical study［J］.Am J Clin Pathol，2004，122(1):61-69.

［3］Rahn JJ，Dabbagh L，Pasdar M，et al.The importance of MUC1 cellular localization in patients with breast carcinoma:an immunohistologic study of 71 patients and review of the literature［J］.Cancer，2001，91(11):1973-1982.

［4］趙時梅，朱雄增，紀元，等.黏液素在肝內膽管癌中的表達［J］.中華病理學雜志，2008，37(11):749-753.

［5］Feng H，Ghazizadeh M，Konishi H，et al.Expression of MUC1 and MUC2 mucin gene products in human ovarian carcinoma［J］.Jpn J Clin Oncol，2002，32(12):525-529.

［6］Langner C，Ratschek M，Rehak P，et al.expression of MUC1(EMA)and E-cadherin in renal cell carcinoma:a systematic immunohistochemical analysis of 188 cases［J］.Mod Pathol，2004，17(2):180-188.

［7］Wang L，Ma J，Liu F，et al.Expression of MUC1 in primary and metastatic human epithelial ovarian cancer and its therapeutic significance［J］.Gynecol Oncol，2007，105(3):695-702.

［8］Luttges J，Feyerabend B，Buchelt T，et al.The mucin profile of noninvasive and invasive mucinous cystic neoplasms of the pancreas［J］.Am J Surg Pathol，2002，26(4):466-471.

［9］Kashiwagi H，Kijima H，Dowaki S，et al.DF3 expression in human gallbladder carcinoma:significance for lymphatic invasion［J］.Int J Oncol，2000，16(3):455-459.

［10］Sivridis E，Giatromanolaki A，Koukourakis MI，et al.Patterns of eprsialin/MUC1 expression in endometrial carcinomas and prognostic relevance［J］.Histopathology，2002，40(1):92-100.

［11］Morrison C，Merati K，Marsh WL Jr，et al.The mucin expression profile of endometrial carcinoma and correlation with clinical-pathologic parameters［J］.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2007，15(4):426-431.