桂哌齊特對腦梗死患者血清MMP-9和TIMP-1的影響

張 歡

(湖南省人民醫(yī)院神經內科，長沙 410005)

桂哌齊特對腦梗死患者血清MMP-9和TIMP-1的影響

張 歡

(湖南省人民醫(yī)院神經內科，長沙 410005)

目的研究桂哌齊特對腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶9及金屬蛋白酶組織抑制因子1的影響，并研究其作用機制。方法我院收治的40例腦梗死患者被隨機分為兩組，分別在治療前和治療后第24天檢測患者血清MMP-9和TIMP-1濃度的變化。結果治療后24 d，觀察組與對照組的MMP-9均較前有下降(P＜0.05)，且觀察組的的濃度低于對照組(P＜0.05);兩組的TIMP-1比較觀察組升高的程度大于對照組組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論桂哌齊特對腦梗死有一定的治療作用，其機制可能為降低血清MMP-9的濃度，或通過調節(jié)TIMP-1來降低MMP-9的水平。

桂哌齊特;腦梗死;基質金屬蛋白酶9;金屬蛋白酶組織抑制因子1

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死。腦梗死好發(fā)者為50～60歲以上的人群，其致殘率和病死率較高［1］。有研究表明，血清基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)與腦梗死關系密切［2］。而金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)為 MMP-9 特異性抑制劑，與MMP-9有著相互依賴與制約的關系［3］。桂哌齊特對腦梗死有治療作用［4］，對我院收治的40例腦梗死患者應用桂哌齊特進行分組治療，探討其對血清MMP-9和TIMP-1的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 40例患者均為我院2011年4月至2011年9月收治腦梗死患者，診斷標準符合1995年全國第四次腦血管病學術會議制訂的診斷標準［5］。患者梗死部位在基底核區(qū)21例，頂葉6例，額葉4例，顳葉5例，枕葉4例。納入標準：患者年齡為18～80歲;患者在出血至接受治療6 h內;患者腦功能損傷的體征在1 h內;對患者的CT檢查提示無早期大面積腦梗死的影像學改變。排除標準：患者有顱內出血，包括其可疑蛛網膜下腔出血;患者存在有胃腸出血以及泌尿道出血;患者在近2周無外科手術以及1周無進行動脈穿刺，患者無活動性出血以及創(chuàng)傷的證據;患者口服抗凝藥物等。隨機將所有患者分為觀察組(桂哌齊特組)和對照組(常規(guī)治療組)，其中觀察組20例，男13例，女7例，年齡為52～89(65±12)歲，對照組20例，男 9例，女11例，年齡63～85(66±12)歲。兩組患者在年齡、性別構成比、病史及梗死范圍等相關因素的比較中差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 藥物治療 對照組在入院治療后給予其血栓通6 mL以及250 mL的生理鹽水進行靜脈滴注，每日1次，同時給予其復方丹參16 mL加入250 mL生理鹽水中進行靜脈滴注，對于出現腦水腫的患者給予20%的甘露醇進行脫水。觀察組在對照組的治療基礎上加用桂哌齊特進行治療，其量為160 mg，加入500 mL生理鹽水中進行靜脈滴注，每日1次。14 d為1個療程。

1.3 觀察指標 采集患者治療前以及治療后第10天空腹靜脈血4 mL室溫放置，離心留取上清液，置于－80℃環(huán)境保存。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法測定血清MMP-9、TIMP-1的濃度。

1.4 療效評定 參照全國第四屆腦血管病學術會議評定標準。①基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%;②顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%;③進步：功能缺損評分減少45%～18%;④無變化：功能缺損評分減少或增加17%以內;⑤惡化：功能缺損評分增加18%以上;⑥死亡。

1.5 隨訪 對本臨床研究的所有患者進行為期3～5個月的隨訪，隨訪中對患者的治療療效進行評價，并對患者出現的相關并發(fā)癥進行治療以及對有活動異常的患者進行康復指導。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數據應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包，對計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，對等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前以及治療后24 d MMP-9、TIMP-1的比較 觀察組與對照組治療后第24天MMP-9較治療前有明顯降低，且觀察組的濃度低于對照組(P＜0.05);兩組的TIMP-1濃度均有升高，且觀察組大于對照組(P＜0.05)(表1)。

表1 兩組患者MMP-9以及TIMP-1的比較 (μg/L)

2.2 兩組患者臨床療效的比較 兩組臨床療效比較，桂哌齊特組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義(uc=5.231，P＜0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床療效的比較 (例)

3 討論

MMP-9 基因位于染色體 20q11.1～13.1，26～27 kbp，具有13個外顯子和9個內含子［6］。MMP-9有許多作用底物，如Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原、蛋白聚糖的核心蛋白、明膠、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白等，甚至連細胞因子及其受體也是MMP-9作用的底物［7］。

現階段研究發(fā)現，MMP-9激活時能降解血管基底膜的主要成分：明膠、Ⅳ/Ⅴ型膠原、纖維連接蛋白、粘連蛋白等，破壞血腦脊液屏障，使其通透性增加［8］。在正常狀態(tài)下，MMP-9處于低表達水平，而腦梗死后MMP-9的表達明顯增加，與基底膜的損傷呈正比，與血管源性水腫相一致，并與病灶大小和病情嚴重程度有關［9］。腦梗死后MMP-9有可能通過高通透性的血腦屏障進入血液。在腦梗死時，外周血清中檢測到MMP-9升高有以下可能：①急性腦梗死局部炎癥導致MMP-9表達上調，活性增高;②血腦脊液屏障通透性增高，MMP-9通過該血腦脊液屏障進入外周循環(huán)系統(tǒng);③急性腦梗死導致全身炎性反應，使外周炎性細胞也參與合成與分泌MMP-9，從而使血清 MMP-9 上升［5，10］。TIMP-1 是 MMP-9 的內源性抑制劑，當 MMP-9與TIMP-1結合時，MMP-9以酶原形式存在，當MMP-9與 TIMP-1分開后，MMP-9被激活，可發(fā)揮其活性。因此腦梗死的病情及預后與MMP-9與TIMP-1的平衡關系密切相關［11］。桂哌齊特主要成分為馬來酸桂哌齊特，乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，其為鈣離子通道阻滯劑［12］。本研究顯示，觀察組的治療顯效率及有效率均高于對照組，通過與對照組的比較，桂哌齊特可顯著降低 MMP-9水平，升高TIMP-1水平，提示桂哌齊特可能通過調節(jié)患者血清中MMP-9和TIMP-1的水平，從而達到腦保護的作用。

總之，通過本臨床研究，認為桂哌齊特可通過對炎性反應細胞因子的發(fā)生以及炎癥過程進行阻礙，從而改善腦梗死患者的以后，但仍然需要進行雙盲對照試驗進一步評價桂哌齊特對腦梗死的治療以及抗炎效果。

［1］王勝文，劉凱，魏敏.馬來酸桂哌齊特聯合依達拉奉治療急性腦梗死52例療效及安全性分析［J］.中國老年學雜志，2011，31(8)：1445-1446.

［2］Katakami N，Takahara M，Kaneto H，et al.Accumulation of gene polymorphisms related to plaque disruption and thrombosis is associated with cerebral infarction in subjects with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2010，33(2)：390-395.

［3］Burggraf D，Trinkl A，Dichgans M，et al.Doxycycline inhibits MMPs via modulation of plasminogen activators in focal cerebral ischemia［J］.Neurobiol Dis，2007，25(3)：506-513.

［4］王宗春，羅麗萍，黃硯青.馬來酸桂哌齊特注射液細菌內毒素檢查方法的建立［J］.中國藥房，2011，22(21)：1998-1999.

［5］陳欣和.桂哌齊特拮抗氧化低密度脂蛋白對人臍靜脈內皮細胞的損傷［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30(4)：285-288.

［6］Guo M，Cox B，Mahale S，et al.Pre-ischemic exercise reduces matrix metalloproteinase-9 expression and ameliorates blood-brain barrier dysfunction in stroke［J］.Neuroscience，2008，151(2)：340-351.

［7］Tai SH，Chen HY，Lee EJ，et al.Melatonin inhibits postischemic matrix metalloproteinase-9(MMP-9)activation via dual modulation of plasminogen/plasmin system and endogenous MMP inhibitor in mice subjected to transient focal cerebral ischemia［J］.J Pineal Res，2010，49(4)：332-341.

［8］Larsen CC，Povlsen GK，Rasmussen MN，et al.Improvement in neurological outcome and abolition of cerebrovascular endothelin B and 5-hydroxytryptamine 1B receptor upregulation through mitogenactivated protein kinase kinase 1/2 inhibition after subarachnoid hemorrhage in rats［J］.J Neurosurg，2011，114(4)：1143-1153.

［9］Li JS，Liu JX，Sun J，et al.Effects of rhubarb aglycone on matrix metalloproteinase in cerebral ischemic tissue in rats with bone marrow mesenchymal stem cell transplantation［J］.Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao，2008，6(8)：810-816.

［10］Zhou J，Li J，Rosenbaum DM，et al.Thrombopoietin protects the brain and improves sensorimotor functions：reduction of stroke-induced MMP-9 upregulation and blood-brain barrier injury［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2011，31(3)：924-933.

［11］Tejima E，Guo S，Murata Y，et al.Neuroprotective effects of overexpressing tissue inhibitor of metalloproteinase TIMP-1［J］.J Neurotrauma，2009，26(11)：1935-1941.

［12］邵愛民.桂哌齊特治療急性腦梗死76例的臨床療效分析［J］.中國農村衛(wèi)生事業(yè)管理，2011，31(4)：435-436.

Cinepazide Influence on Serum MMP-9 and TIMP-1 of Patients with Cerebral Infarction

ZHANG Huan.(Department of Neurology，Hunan Provincial People's Hospital，Changsha410005，China)

ObjectiveTo study the cinepazide influence on serum matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase inhibitor-1 of cerebral infarction patientsand to study the mechanism.Methods40 cases of cerebral infarction in our hospital were randomly divided into two groups，observation group and control group.Respectively，before treatment and 24 days after treatment serum MMP-9 and TIMP-1 concentration changes were tested.Results24 days after treatment，MMP-9 decreased compared with before in observation and control groups(P＜0.05)，and the concentration of the observation group was lower than the control group(P＜0.05);TIMP-1 concentrations of the two groups were increasedwith statistically significant difference，i.e.the observation group higher than the control group(P＜ 0.05).ConclusionCinepazide has a certain therapeutic effect on cerebral infarction，the mechanism of which may be reduction of the concentration of serum MMP-9，or lowering the level of MMP-9 by adjusting TIMP-1.

Cinepazide;Cerebral infarction;Matrix metalloproteinase-9;Tissue inhibitor of metalloproteinase-1

R969.4

A

1006-2084(2012)13-2129-02

2011-11-16

2012-02-09 編輯：潘雪